一、疾病慨述
特發性肺含鐵血黃素沉著癥(idiopathic pulmonary hemosiderosis，IPH)是一種罕見但具有潛在致命危險性的肺內毛細血管出血性疾病，以大量含鐵血黃素積累於肺內為特征。臨床上主要變現為缺鐵性貧血、慢性或復發性呼吸系統癥狀，影像學上以彌漫性肺實質浸潤影為主要表現。
本病多數為散發，外國文獻報道本病的年發病率為0.24～1.23/100，其中80%為兒童，占兒童肺間質性肺疾病的8%，且常好發於10歲以下兒童，尤其是1～7歲，患病率男女無差異[1-4]。中東地區直至2000年才報道首例該病患兒[5]。1960年，吳桂蘭在《中華兒科雜志》報道瞭我國第1例IPH[6]，此後，我國報道病例存在北方兒童居多，南方兒童居少現象[7]，但是目前我國尚無該病確切的發病率統計數據。
IPH的病因尚未明確，但是關於其病因的假說主要有以下3種。
1．環境假說
居住環境的污染，特別是水污染與IPH的發生有一定的關系，Montana[8]等調查發現10名肺出血嬰兒，其居住環境均存在不同程度的水污染．而且在癥狀緩解後，50%的患兒再回到原居住環境後又反復出現肺出血和含鐵血黃素沉著。一種存在於被污染水中名為S．chartarum的黴菌可以產生溶血毒素和過敏蛋白，參與IPH的發生。另外有研究表明，患兒暴露於環境中的葡萄穗黴（Stachybotrischartarum）後，可以突發急性肺出血[9,10]。我國曾有報道IPH與接觸有機磷農藥有關。該組資料病例 38例，30例來自農村，8例傢中有有機磷農藥,12例傢居周圍噴灑過有機磷農藥，發病高峰為3、4、8月份，與我國農村春耕秋種時使用有機磷殺蟲劑進行噴灑受污染有關[11]。以上研究表明環境污染物與IPH的發病有關，但是它們之間的確切關系仍未明確。
2．免疫因素相關假說
部分IPH患兒中存在牛奶不耐受現象，提示本病的發生可能與患兒飲用牛奶後機體產生的過敏反應有關[12]。IPH合並脂肪瀉（Lane Hamilton綜合征）的報道[13,14]也支持免疫假說。脂肪瀉是一種由攝人小麥、大麥等含有面筋蛋白(gluten)而引起的一種免疫失調性疾病，無麩質飲食法可以減輕IPH患兒肺部癥狀，但是其具體的致病機制還未明確。
Tedeschi[15]等的研究友現在生存期超過10年的IPH患兒中，約25%患者於日後相繼發生瞭自身免疫性疾病，如溶血性貧血、自身免疫性甲狀腺炎、幼年特發性關節炎等，提示IPH與自身免疫功能失調有關。另外，有一項最新研究[16]發現，一名2歲9個月的IPH患兒slgA下降(IgA<6.67 mg/dl)，
slgA缺乏與自身免疫性疾病的發生率升高有關。有學者推測slgA的缺乏破壞瞭黏膜屏障的完整性，環境中的抗原進入體循環，造成免疫交叉反應，進而形成自身抗體，促進IPH的發生、發展。此外，法國的隊列研究[4]發現25例隨訪患者中有17例在發病初期即可檢測到自身免疫性抗體，另外有6例在隨訪中新出現自身免疫性抗體，其中出現頻率最高的為SMA(50%)、ANA(45%)、ANCA(40%)。該研究也發現在IPH患者中有較高的唐氏綜合征的發生率(20%)，並且合並唐氏綜合征的IPH患兒預後較差。這可能與唐氏綜合征的免疫學特點有關。唐氏綜合征患兒多有中性粒細胞趨化功能缺陷，IgG4減少，T、B細胞數量和質量異常[17,18]。
以上研究均表明IPH的發生與免疫功能失調有關，但是具體的免疫因素在IPH發生發展中所起的確切作用有待進一步探究。
3．遺傳假說
Taytard[4]的研究發現有兄弟姐妹或者雙胞胎同時患有IPH，或者IPH患者具有自身免疫性疾病傢族史。但是迄今為止尚未找到與此有關的基因序列。
此外也有學者推測該病與肺毛細血管功能脆弱有關，但該假說未被組織學檢查證實。
雖然IPH病因尚未明確．但是免疫因素被認為在IPH的發病中起著關鍵作用。多數學者認為，抗原抗體復合物介導的肺泡自身免疫性損傷，致使肺泡毛細血管通透性增加，導致肺小血管出血可能是最為重要的發病機制。此外，Tedeschi的研究：15。發現IPH患者急性期的血清可以使正常人血液中嗜堿性粒細胞的組胺釋放活性增加，而接受治療後處於緩解期的血清卻無此現象，而且發現血清中相對分子質量<100 000的物質可以使嗜堿性粒細胞的組胺釋放活性增加，>100 000的物質無此功能，由此Tedeschi等提出患者免疫系統的激活造成的肺泡損傷可能是細胞因子的作用，而不是免疫球蛋白的作用，但具體為何種細胞因子尚不清楚。
肺泡毛細血管出血時，紅細胞被肺泡巨噬細胞吞噬，Hb被溶酶體降解，Hb的Fe3+與蛋白質結合形成鐵蛋白，鐵蛋白聚集形成棕黃色較粗大的折光顆粒，即含鐵血黃素，肺泡巨噬細胞短期內積聚瞭大量的鐵，使鐵蛋白被迅速飽和，形成含鐵血黃素細胞，不能和蛋白結合的遊離鐵引起一系列
氧化性損害，在肺泡中將氧化物和過氧化物轉化為羥自由基，導致脂質層蛋白和碳水化合物降解，進而促進肺纖維化。咯血或嘔血是血流入肺泡腔的間接表現，失血及肺組織中鐵的沉積導致觖鐵性貧血。
二、臨床特征
IPH臨床表現多樣，其特征性表現為缺鐵性貧血、反復或慢性呼吸系統癥狀（如咯血、咳嗽、呼吸困難、喘息和發紺）和胸部影像學表現為彌散性肺實質浸潤三聯征。國內資料[19]報道具有三聯征的患者僅占57.1%，其他患者表現為僅有咳嗽、咯血或僅有貧血，約1/3的患者可能無咯血表現，部分患者肺部的癥狀極不明顯，無咳嗽、咯血等癥狀，而以貧血為唯一的臨床癥狀。因此．IPH常易引起誤診和延誤診斷，從發病到確診的時間很長，1—6.3年不等[20-24]。
本病臨床癥狀和病程取決於肺內出血的程度及期限，多數病程長，發作與自動緩解交替出現。依據臨床病程將IPH分為4期：急性肺出血期、肺出血靜止期、慢性期急性發作和慢性遷延後遺期。
1．急性肺出血期
貧血及呼吸道癥狀表現較重，突然發病，表現為發熱、咳嗽、咯血、面色蒼白、乏力、氣促、呼吸困難、發紺、心悸、心動過速等，重者發生呼吸衰竭，部分患者死於出血性休克或出血合並感染。而咯血最具有
診斷意義，咯血可呈痰中帶血，也可大量咯血。此期肺部體征不盡相同，可無體征或有少許濕噦音、哮鳴
2．肺出血靜止期
臨床癥狀較輕，可無明顯臨床癥狀。
3．慢性反復發作期
貧血癥狀較重，呼吸道癥狀相對較輕。以長期或反復咳嗽、咯血、胸痛、哮喘及低熱為特征，部分患兒可出現肝大脾大、黃疸。由於反復的肺出血，大量含鐵血黃素在肺內沉積，並由咳痰丟失，引發慢性失血，進而導致缺鐵性貧血。
4．慢性遷延後遺期
呼吸道癥狀表現較重，貧血癥狀表現較輕，晚期因反復出血形成廣泛間質纖維化，出現杵狀指（趾）、肺功能不全、慢性肺源性心臟病和心力衰竭，造成患者死亡[25]。
同時，IPH可以伴發自身免疫性疾病[15]，如IPH合並乳糜瀉，則患者有相應系統受累的癥狀。IPH的預後可能和疾病發作到確診的時間的長短有關[20]。Kabrar[3]等將26例IPH患兒分為治療反應佳及反應差2組進行比較，發現診斷年齡大、有咯血及黃疸史與治療反應差相關；IPH反復發作與非反復發作在病程、初診咯血史及不規律治療差異上兩組間有統計學意義；Logistic多因素回歸分析發現病程長、初診咯血是反復發作的危險因素。
三、診斷
IPH為排他性診斷疾病，目前國內尚未制定統一的診斷標準，綜合國內外資料．IPH診斷主要依據應包括：
(1)反復發作的咳嗽、氣促、伴或不伴咯血。
(2)不明原因的小細胞低色素性貧血。
(3)X線胸片或高分辨率計算機體層攝影(HRCT)顯示彌漫性肺浸潤和肺間質的改變。
(4)痰、胃液、肺泡灌洗液或肺組織中找到含鐵血黃素巨噬細胞。
(5)除外其他繼發性肺含鐵血黃素沉著癥，如血管炎、風濕性疾病、免疫缺陷病、血管球性腎炎、肺結核、支氣管異物、血管畸形和反復支氣管肺炎等。
其中具備(1)(2)條可以作為疑似病例，按IPH治療；具備(1)～(5)條則可確診。臨床工作強調對IPH的早診斷，以避免抗生素的濫用和大量反復的輸血造成的危害。有研究表明，高分辨CT對於痰液檢查正常的患者具有一定的診斷意義[26]，肺泡灌洗液檢查的陽性率高於痰液檢查，對疑難病例建議行支氣管鏡肺泡灌洗進行確診[27]。
四、鑒別診斷
IPH發病率低、臨床表現缺乏特異性、胸片表現多樣化、查找含鐵血黃素巨噬細胞困難，臨床醫生對此病認識不足，容易造成誤診、漏診。在臨床工作中，需要同以下疾病相鑒別。
1．氣管支氣管疾病
(1)氣管、支氣管內膜結核：臨床可表現為咳嗽、喘息，可出現咯血，支氣管鏡下表現為氣管、支氣管黏膜充血水腫、糜爛，可見幹酪樣物履附著及肉芽組織增生，根據支氣管鏡下檢查及組織活檢、塗片、培養可明確診斷。
(2)創傷及異物：氣管、支氣管異物所致咯血多見於嬰幼兒，常易誤診或漏診，因此應詳細詢問異物嗆入史．可初步利用透視、胸部X線平片瞭解有無縱隔擺動、肺不張等異物征象協診，支氣管鏡檢查可以明確診斷並去除異物。
2．肺部疾病
(l)肺結核：一般起病緩慢，除結核中毒癥狀外，常有發熱、咳嗽，但是肺部體征不明顯、常與肺內病變程度不成比例。咯血與肺結核病變的類型有關，幹酪型或空洞型肺結核、支氣管內膜結核等可發生咯血[28.29]。詢問卡介苗接種史及結核接觸史，結合胸部X線、純化蛋白衍生物(PPD)試驗、結核感染T細胞試驗(T – SPOT)、痰及胃液塗片抗酸染色和結核培養檢查等有助於診斷。
(2)先天性肺囊性疾病：包括先天性囊性腺瘤樣畸形、支氣管源性肺囊腫、先天性大葉性肺氣腫、肺隔離癥。患兒易出現反復肺部感染、氣促、呼吸困難、咯血等。診斷主要依靠影像學，包括胸部X線平片、肺部CT掃描，可表現為局部透亮度增高、囊狀影或變實影、血管異常等，胸部CT血管造影發現囊腫的異常供血血管可以確診為肺隔離癥。
3．循環系統疾病
(1)大血管畸形及先天性心臟病：大血管畸形，包括肺動靜脈瘺、肺動脈缺如、支氣管動脈一肺動脈瘺、支氣管動脈瘤L301、支氣管動脈一心房瘺等。支氣管循環參與的異常支氣管動脈分支破裂可引起大量咯血。血管畸形雖屬罕見病因，但卻是引起大咯血的主要病因之一，臨床可表現為突發性太量咯血，一次咯血量可至上百毫升，部分患兒因大量咯血常可出現窒息、失血性休克等，屬於臨床急重癥，應高度警惕。在保持患兒病情穩定的情況下，可利用影像學檢查協助診斷，包括胸部X線片、多排螺旋CT( MDCT)及CT血管造影技術(CTA)[31]、血管造影、支氣管鏡等[32]。先天性心臟病，如房間隔缺損、室間隔缺損、法洛四聯癥、大動脈轉位、先天性肺靜脈閉鎖、二尖瓣狹窄等，引起的肺血管阻塞性疾病，形成肺動脈或肺靜脈高壓，通常病史較長，以少量咯血為主要表現。也可因形成主動脈一肺動脈側支循環，支氣管動脈擴張，引發大量咯血[33]。通過心臟彩超或胸內大血管造影可以明確診斷。先天性心臟病術後（如肺靜脈異位引流術後）引起咯血也不少見，可以通過病史診斷。
(2)特發性肺動脈高雎：咯血可作為特發性肺動脈高壓患兒的首發癥狀，其發生率尚不清楚[35]。有研究顯示兒童肺動脈高壓並發咯血的發生率為9.9／（100人·年）[36]。特發性肺動脈高壓起病隱匿，病程長，可出現支氣管動脈的側支循環，以致出現肺毛細血管前微血管瘤破裂，引起咯血，可出現大量咯血，危及生命。主要依靠心臟彩超檢查、右心導管測壓明確診斷。
4．結締組綏病
如肺腎綜合征、肉芽腫性血管炎、顯微鏡下多血管炎、系統性紅斑狼瘡等，可因肺血管炎出血，或因肺組織空洞損害而出現咯血。肺腎綜合征患兒可表現為肺出血、腎小球腎炎，抗腎小球基底膜抗體陽性。咯血在系統性紅斑狼瘡患兒中並不多見，但是存在咯血的患兒，其肺部感染的發生率明顯升高，而且一旦發生咯血，可出現呼吸衰竭、循環衰竭等危及生命，十分兇險。肉芽腫性血管炎、顯微鏡下多血管炎等抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)相關性小血管炎，可表現為咯血或肺出血，約40%左右患兒出現咯血，進行血清中抗中性粒細胞胞漿抗體可協助診斷[37]。
五、治療
1．腎上腺皮質激素
一項針對274名IPH患者的隊列研究表明，92%的IPH患者的初始治療藥物是腎上腺皮質激素，62%的患者在整個治療過程中可隻使用腎上腺皮質激素[38]。腎上腺皮質激素作為治療IPH的首選藥物，主要通過抑制抗原抗體反應，抑制巨噬細胞進入炎癥區域和其吞噬作用，從而改善毛細血管的通透性，起到強大的抗感染及減少肺纖維化作用。
臨床上一般急性期可使用大劑量腎上腺皮質激素以控制病情，通常選用潑尼松1～2 mg/(kg．d)口服，在癥狀完全緩解後2～3周逐步減量，並需維持至少3～6個月[25]，癥狀較重者，X線病變未靜止及減藥過程中有反復的患者，療程應延長至1～2年[39]。或者選用甲潑尼龍2～4 mg/( kg．d)．每6小時靜脈滴註1次，後改口服潑尼松(0.5～1.0 mg)/(kg．d)，隔日1次口服。
口服激素雖然可以減少急性期的復發率及病死率，但長期服用帶來的全身不良反應顯然不利於兒童的生長發育，因此國內外有學者主張用霧化吸人激素療法代替口服療法。麥賢弟[40]等使用普米克令舒霧化吸人治療1例IPH患兒，並在2年後對其隨訪，發現患兒癥狀緩解，無氣促、咯血發作，Hb始終維持在120～130 g/L。認為吸人糖皮質激素(ICS)治療IPH有效且不良作用少，建議在臨床推廣使用。
2．免疫抑制劑
免疫抑制劑適用於激素治療效果不佳，病情反復或頑固出血患者。常用藥物有環磷酰胺、硫唑嘌呤、6-巰嘌呤、氯喹或羥氯喹等。針對具體病情，可選擇單用或與激素聯合運用。
硫唑嘌呤為首選藥物，小劑量的硫唑嘌呤聯用腎上腺皮質激素可毹有較好的效果，劑量從1～2 mg/( kg．d)增加到3—5 mg/(kg．d)，病情控制後適量維持約1年[39]。有報道應用腎上腺皮質激素無效後改硫唑嘌呤可使病情緩解[3]。此外，還可選擇6-巰嘌呤，常與潑尼松聯用，用藥過程中應註意監測白細胞[41]。環磷酰胺可用於較難控制的反復肺出血患者，劑量1～2 mg/(kg．d)維持數月或酌減[42.43]。環孢素一般在晚期肺纖維化時采用，用量為5 mg/( kg．D)[44]。一項回顧性研究顯示，26例患兒在急性期接受瞭潑尼松和羥氯喹的聯合治療，病情好轉後將潑尼松逐漸減停改為吸入激素，同時繼續口服羥氯喹，此法可使其中17例獲得長期緩解[3]。但是氯喹或羥氯喹具有耳毒性[45]，使用需謹慎。
在運用免疫抑制劑治療的過程中，機體容易發生骨髓抑制、合並感染、肝腎損害等，因此對於IPH需長期應用者要密切觀察。
3．丙種球蛋白
丙球可作為腎上腺皮質激素的輔助治療，同時，也適用於反復、頑固性肺出血IPH患者。文獻報道對於肺出血威脅生命的患者，應采取積極的幹預措施，包括每周1次甲潑尼龍沖擊治療(30 mg/kg，最大劑量1 9)，每日口服潑尼松[2 mg/(kg．d)]、環磷酞胺[2 mg/( kg．d)]和每月1次靜脈註射丙種球蛋白[2 mg/(kg．d)]，可以提高患者的生存率，待病情控制後轉為常規治療，予小劑量潑尼松和硫唑嘌呤等維持治療[46]。
4．對癥支持治療
(1)呼吸支持：本病急性期建議臥床休息，通過吸氧糾正低氧血癥，伴嚴重出血者甚至需要機械通氣，呼氣末正壓通氣可能具有填塞作用，限制毛細血管出血。部分重癥病例的肺出血急性期，常規機械通氣失敗之後應用體外膜肺效果顯著[47]。
(2)糾正貧血：補充鐵劑對糾正貧血有一定效果。嚴重貧血或因貧血而血流動力學不穩定者輸註紅細胞，以糾正貧血。
(3)去鐵治療：對於慢性肺部癥狀及胸片持續異常者，可予鐵螯合劑去除肺內過多鐵沉積。去鐵敏能與鐵離子結合成可溶性結合物，排出肺內過多鐵，以防止過多鐵對肺組織損害，劑量25～40 mg/(kg．d)。
(4)遠離過敏原：牛奶過敏患兒停用乳制品，麥麩過敏者則予無谷膠飲食。
(5)其他：大出血時予止血藥如垂體後葉素、酚磺乙胺、巴曲酶等及纖支鏡緊急止血，防止窒息，出現心力衰竭時予抗心力衰竭治療，並肺部感染時予抗感染治療，合並其他免疫性疾病時予以相應的治療。在IPH治療過程中，一氧化碳彌散量(DCO)足一個敏感有效的指標，對其進行監測有助於控制病情。在肺出血的情況下，DCO高於正常水平；在肺出血恢復後，DCO降至正常。
5．肺移植
國外有報道對出現肺纖維化及肺功能嚴重損害的晚期病例進行肺移植，但均在術後復發[48]。因此，肺移植對於IPH是否有效有待進一步研究。
6．中醫中藥
除急性發作期外，可試用活血化瘀及提高免疫功能的中藥，如丹參、當歸等。雷公藤多苷可輔助治療肺纖維化，間斷或長期應用均可[44]。
六、典型病例
患兒，男，5歲，因“發現面色蒼白2年，咳嗽15天”人院。患兒2年前出現面色蒼白，伴有乏力，無咳嗽咯血，無嘔吐黑便，外院檢查發現貧血，血紅蛋白測定60 g/L，予輸血及補液支持治療。2年間患兒面色蒼白未見好轉。15天前患兒出現陣發性咳嗽，伴有流清涕，面色蒼白加重，無發熱，無乏力頭暈，無咯血。人院後體檢面色蒼白，血紅蛋白測定65 g/L，胸片和胸部CT檢查提示兩肺彌漫性滲出性病變伴間質性改變，左側明顯考慮出血，骨穿提示缺鐵性改變，肺泡灌洗液可見吞噬含鐵血黃素顆粒的巨噬細胞，尿常規、抗核抗體譜、pANCA、cANCA、抗髓過氧化物酶抗體、抗蛋白酶3抗體、抗腎小球基底膜抗體均陰性。考慮特發性肺含鐵血黃素沉著癥，予以口服浚尼松2 mg/( kg．d)治療，復查血紅蛋白明顯上升，予以出院。出院後繼續口服潑尼松2 mg/( kg．d)治療，在6周內逐漸減停，同時口服硫唑嘌呤3 mg/( kg．d)長期維持，2～4周監測血常規中白細胞和血紅蛋白，每1～3月復查肝功能。血紅蛋白維持正常水平，6個月後復查胸片和胸部CT兩肺透亮度改善，出血灶吸收，但仍有輕度間質性改變。
