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評價一種降糖藥物的優劣，需要全面衡量，不能光看降糖效果，還要看安全性、耐受性、依從性、價格因素以及是否具有心血管保護作用等等。尤其是老年2型糖尿病（T2DM）患者，起始降糖藥物治療之前，需關註對老年患者的整體評估，瞭解是否存在影響降糖藥選擇的臟器功能異常，是否有合並用藥的需求，有無影響服藥依從性的因素（經費、自我管理能力等）。
那對於老年T2DM患者，該如何選擇降糖藥物及降糖方案？這些藥物又有哪些優缺點？今天的這期“用藥泌訣”可全是幹貨，一定要收藏好瞭！
降糖方案怎麼定？治療路徑要牢記
在給患者選擇合適的降糖藥物及降糖方案之前，確定患者的糖尿病的發展時期及糖化血紅蛋白（HbA1c）所處水平很重要。
2型糖尿病的發展包括早期正常血糖-胰島素代償性高分泌、糖尿病前期（血糖輕度升高）、胰島素分泌不足、胰島素分泌缺乏4個代表性階段，在選擇降糖藥的策略上需有所區別。
- 2型糖尿病前期和早期的病理特點表現為胰島素抵抗+相對分泌不足，糖尿病的前期通過生活方式幹預可以延緩糖尿病發生。
- 糖尿病早期治療應以減輕胰島素抵抗為主，輔用非胰島素促泌劑降糖藥。
- 胰島素分泌明顯不足階段，選用胰島素促分泌劑、必要時聯合基礎胰島素。
- 胰島素缺乏為主時，以胰島素治療為主，輔用口服降糖藥。
根據患者就診時的血糖水平，以HbA1c檢測值為參考依據。
- 當HbA1c<7.5%時，選擇單藥治療模式，但目前所有降糖藥的作用機制均較局限，當單藥治療血糖不能達標時，聯合機制互補的藥物具有更大的優勢。
- 在HbA1c≥7.5%時，選擇雙藥/三藥聯合治療模式。
- 如HbA1c≥9.5%，需要考慮聯合胰島素治療。
比較以往階梯式血糖控制模式，根據HbA1c水平分層、較早聯合治療的模式在總體血糖控制上效果更優。
圖1 老年2型糖尿病降血糖藥物治療路徑
4大類藥物，“各顯神通”
非胰島素促泌劑
1.二甲雙胍
二甲雙胍通過抑制肝糖原分解、增加葡萄糖無氧酵解等機制降血糖，對改善糖尿病預後也有確切效用。現有國內外糖尿病指南中均推薦二甲雙胍作為2型糖尿病患者控制高血糖的首選或一線用藥；也是老年糖尿病患者（無年齡限制）首選且可長期應用（除外腎功能不全）的降糖藥。
優點：二甲雙胍除瞭能有效降糖以外，還可降低體重、血壓及血脂，具有心血管保護作用，顯著改善長期預後；且安全性好，單獨應用不會引起低血糖；價格便宜，性價比高。
缺點：胃腸道反應多見，長期應用可能會影響維生素B12的吸收。心衰缺氧、嚴重肝腎功能不全患者忌用，以免發生乳酸酸中毒。
2.α糖苷酶抑制劑
α-糖苷酶抑制劑包括阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。通過抑制腸道糖苷酶的活性延緩糖類食物的吸收降低餐後血糖，單獨服用不會發生低血糖，並能改善其他降糖藥的低血糖風險，適用於以碳水化合物類食物為主要能量來源的中國老年糖尿病患者。該類藥物在餐中與第一口主食同服（或嚼服）藥效更好。
優點：降糖效果主要在腸道局部作用，僅2％吸收入血，肝腎等全身副作用少，不增加體重或能減輕體重，單用本藥不引起低血糖，對心血管有保護作用，適合於老年糖尿病人和伴有腎功能損害患者，同時也是目前國內外唯一具有IGT（糖耐量異常，指餐後血糖2小時血糖處於7.8~11.0mmol/L）治療適應癥的降糖藥。
缺點：常有胃腸脹氣和腸鳴音，偶有腹瀉和腹脹，極少見有腹痛。如果不遵守規定的飲食控制，則胃腸道副作用可能加重。極個別病例可能出現諸如紅斑、皮疹和蕁麻疹等皮膚過敏反應。
3.格列酮類
包括羅格列酮和吡格列酮，通過增加胰島素敏感性降血糖，有延緩糖尿病進程和較長時間穩定血糖的臨床療效，適用於新發、胰島素抵抗為主的老年糖尿病。優點：不刺激胰島素分泌，而是通過增強組織對胰島素的敏感性來發揮降糖作用。這類藥物適用2型糖尿病、糖耐量減低及有代謝綜合征，可與雙胍類、磺脲類藥物或胰島素合用可進一步改善血糖控制。單獨使用不會引起低血糖，有益於減慢心腦血管粥樣硬化性病變的進程。
缺點：有增加體重、水腫、加重心力衰竭、加重骨質疏松（骨折）的風險，應用於老年患者需評估利弊。
4.SGLT-2i
通過抑制腎臟近曲小管鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2（SGLT-2）重吸收葡萄糖，增加尿液中葡萄糖排出，達到降低血糖的作用。SGLT-2i的降糖療效與二甲雙胍相當。抑制SGLT-2作用，在增加尿中葡萄糖排出的同時也增加水鈉和尿酸的排出，可減少人體總的葡萄糖負荷，減少內臟脂肪（對骨骼肌影響小），減輕體重和降低血壓。
優點：SGLT-2i單獨使用時不增加低血糖發生的風險，我國已上市的達格列凈、恩格列凈和卡格列凈均在一系列心血管病和腎臟病結局的大型臨床研究中被證實，在具有心血管高危風險的2型糖尿病患者中可使MACE和心力衰竭住院率顯著下降。對於有糖尿病腎臟病變的患者，能減少蛋白尿的排出，使腎臟事件復合終點發生發展的風險顯著下降，已被各指南推薦為該類患者的首選用藥。
缺點：聯合胰島素或磺脲類藥物時，可增加低血糖發生風險。常見不良反應為生殖泌尿道感染。罕見的不良反應包括酮癥酸中毒（多發生在1型糖尿病和自身胰島素分泌缺乏的2型糖尿病患者），不適用於有營養障礙、低鈉血癥、外周動脈閉塞及泌尿生殖道感染史的老年患者。
腸促胰素類
1.GLP-1RA
GLP-1RA通過激活體內胰高糖素樣肽-1受體（GLP-1R）發揮降糖效應，以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌，並能延緩胃排空，通過抑制食欲中樞減少進食量。GLP-1RA可降低空腹和餐後血糖，並有降低體重、血壓和TG的作用，適用於胰島素抵抗、腹型肥胖的糖尿病患者。
優點：除瞭能夠顯著降低血糖，還能減輕體重，降低血壓、改善β細胞功能，顯示出瞭延緩糖尿病進展及減少糖尿病心血管並發癥的潛能，這種集多種藥理作用於一身的特點是現有糖尿病治療藥物所不具備的。由於其具有符合生理需求的葡萄糖濃度依賴的降糖機制，因而低血糖風險很低。
缺點：可能導致惡心、厭食等胃腸道不良反應及體重減輕，不適合用於比較瘦弱的老年患者。因有延遲胃排空的作用，存在胃腸功能異常尤其是有胃輕癱的老年患者不宜選用該類藥物。腎功能不全時藥物需要減量，有胰腺炎和甲狀腺C細胞腫瘤的患者忌用。
2.二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）
通過增加體內自身GLP-1的水平改善糖代謝。降糖機制同GLP-1RA，降糖療效略弱於之。單獨應用不增加低血糖風險，對體重影響小，耐受性和安全性比較好，用於老年患者，甚至伴有輕度認知障礙的老年患者均有較多獲益，住院患者與胰島素聯合治療能進一步穩定血糖並能減少胰島素用量。
優點：增加內源性GLP-1水平，同時改善胰島α和β細胞功能障礙，具有降糖療效確切、低血糖風險小、不增加體重、無胃腸道反應，安全性及耐受性高等優點。缺點：需註意因心力衰竭住院事件增加。
胰島素促泌劑
1.磺酰脲類
通過促進胰島β細胞釋放胰島素降低血糖，降糖效果較強，與藥物有劑量相關效應，也受胰島β細胞功能的影響，在β細胞功能殆盡時會有繼發性藥物失效。
優點：第三代磺酰脲類藥物，起效快、持續時間長、劑量小、毒性低，具有促進胰島素分泌及改善胰島素抵抗的雙重作用，不僅降低血糖，還能改善血小板功能，尤其適用於冠心病患者。本類藥物主要用於胰島功能尚存的2型糖尿病且單用飲食控制無效者。
缺點：如果服藥劑量與飲食量不匹配，會引發低血糖甚至嚴重低血糖昏迷。對老年患者來說這類藥物的低血糖風險相對更大，其中格列本脲的低血糖風險最大，加之對心臟缺血預適應作用的影響，不宜用於老年患者。除低血糖外，磺酰脲類藥物有增加體重的副作用。
對於肝腎功能正常的老年糖尿病患者可考慮選擇每日1次的磺酰脲類藥物，或根據血糖譜的特點選擇中短效的磺酰脲類藥物。緩釋和控釋的劑型，每天服用1次，服用後體內藥物濃度平緩，低血糖發生少，推薦老年患者選用。除格列喹酮極少經腎臟代謝排出外，其餘磺酰脲類藥物均是肝臟代謝腎臟排出，eGFR<45 ml·min-1·1.73m2需停用，可換用或選擇格列喹酮。格列喹酮在eGFR<30 ml·min-1·1.73m2時不宜應用，慎用於血液透析的患者。
2.格列奈類
為非磺酰脲類短效胰島素促泌劑，通過刺激胰島素的早時相分泌而降低餐後血糖，起效快、半衰期較短，需餐前服用。
優點：可有效降低餐後高血糖而且不容易發生低血糖，對體重影響小，被稱為“餐時血糖調節劑”。輕中度腎功能不全患者仍可使用。餐時即服，方便靈活，病人依從性好，對於進餐不規律者或老年患者更適用。磺脲類藥物失效時，改用格列奈類仍可有效。
註意事項：瑞格列奈、那格列奈主要通過細胞色素酶P450系列酶代謝，如同時應用CYP2C8和CYP3A4抑制劑或誘導劑可增強（引發低血糖）或抑制（促發高血糖）瑞格列奈的作用，臨床需關註血糖監測。
胰島素制劑
胰島素
胰島素是強效的降血糖藥物，為嚴重高血糖患者挽救生命的必需品，但其引發低血糖和長期過量應用增加體重的副作用在降糖治療中必須關註。老年人在使用胰島素進行降糖治療前應該認真考慮低血糖的風險。自我管理水平較好、胰島素治療模式簡化（單用長效）可降低老年患者低血糖風險。
開始胰島素治療時務必對患者進行胰島素註射方法和低血糖防治的宣教，完善血糖自我監測的管理計劃。發生低血糖多是飲食量、運動量和胰島素用量三點的平衡被打亂。
現有胰島素制劑品種較多，包括動物來源、基因合成人胰島素或人胰島素類似物。按皮下註射後起效時間分為速效、短效、中效、長效和超長效，也有根據需求配置不同比例短（速）中（長）效的預混制劑，可根據老年患者自身胰島β細胞功能和具體血糖變化情況選用。
