作者：淼淼

2022年4月23日-24日，中國臨床腫瘤學會指南會以線上、線下相結合的方式火熱召開，會中專傢指出2022年將有33冊指南出爐。在23日下午的小細胞肺癌專場中，CSCO專傢對小細胞肺癌診療指南中的更新進行瞭詳細的介紹，更是在內科部分新增瞭骨髓保護藥物，其中，首個高效、選擇性、可逆的小分子CDK4/6抑制劑曲拉西利獲推薦。

化療作為SCLC治療的基石，在晚期肺癌的治療中占據不可替代的位置。但大多數化療藥物都會產生骨髓抑制這一副作用，以中性粒細胞減少、血小板減少為主。骨髓抑制作為化療藥物引起的最常見的血液學毒性，不僅會影響化療的治療效果，而且可能導致繼發感染、貧血、出血等並發癥而危及患者生命。因此，解決因化療引起的骨髓抑制一直都是患者長期面臨的一項挑戰。

曲拉西利是一種高效、選擇性、可逆的細胞周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6）抑制劑，可誘導造血幹/祖細胞（HSPCs）及淋巴細胞暫時停滯在細胞周期的G1期，讓細胞停止分裂，“躲過”化療藥物的殺傷，從而減少暴露於化療後的DNA損傷和細胞凋亡，降低化療藥物對中性粒細胞、紅細胞、血小板等骨髓細胞損傷導致的不良反應。更為重要的是，曲拉西利在形成對SCLC患者多系骨髓保護的同時，並不影響化療療效與患者生存期，因此打消瞭眾多患者因害怕影響化療效果而產生的的猶豫。

CSCO推薦依據

在ES-SCLC一線治療的隨機對照研究（G1T28-05）中，納入瞭107例未接受過藥物的廣泛期小細胞患者，患者接受化療和阿替利珠單抗前應用曲拉西利，按1：1分為曲拉西利組（n=54）和安慰劑組（n=53）。主要研究終點為嚴重中性粒細胞減少的持續時間（DSN）、嚴重中性粒細胞減少（SN）的發生率(患者的百分比)。

骨髓抑制終點總結（註：AEs：不良事件;C：周期;E/P/A：依托泊苷，卡鉑和阿特珠單抗;ESA,：紅細胞刺激因子劑;FN：發熱性中性粒細胞減少;G-CSF：粒細胞集落刺激因子;RBC：紅細胞;SN：嚴重嗜中性白血球減少癥）

結果顯示：與安慰劑組相比，靜脈輸註曲拉西利降低瞭骨髓抑制發生率，主要終點第1周期中顯著改善DSN和SN發生（P＜0.001），且顯著改善瞭3/4血小板降低發生率（P=0.0026）。

患者報告結果中證實惡化的中位時間(註：EWB：情緒健康;FACT-An:癌癥治療-貧血的功能評估；FACT-G:癌癥總檢察長功能評估;FACT-L:肺癌治療功能評估;FWB,功能性健康;LCS:肺癌量表;NYR:尚未到達;PWB:身體健康;SWB:社會福利;TOI:試驗結果指數;TTD:惡化時間)

與安慰劑相比，曲拉西利組患者在誘導結束時T細胞克隆的數量顯著增加；接受曲拉西利治療的患者也能更多的檢測到的T細胞克隆。此外，與安慰劑組相比，使用曲拉西利組的3/4級血液學AEs更少；最常見的與曲拉西利相關的AEs是疲勞、惡心、頭暈。

綜上所述，曲拉西利可改善患者化療體驗，提升肺部功能狀況。通過保護患者免受化療引起的骨髓損傷，使EP聯合阿替利珠單抗治療更安全。

G1T28-03研究顯示，ES-SCLC患者在二/三線接受拓撲替康前，使用曲拉西利或安慰劑進行聯合治療。與安慰劑相比，在拓撲替康治療前，靜脈輸註曲拉西利降低瞭骨髓抑制發生率，顯著降低DSN、SN發生率（P=0.016）。

註：DSN持續時間:重度中性粒細胞減少；ESA：促紅細胞生成劑；FN：發熱性中性粒細胞減少；G-CSF：粒細胞集落刺激因子；IV：靜脈註射；RBC：紅細胞；SAE：嚴重不良事件；SN：嚴重中性粒細胞減少

曲拉西利可改善患者化療體驗，與安慰劑相比，曲拉西利可以改善患者疲勞、身心健康、提高肺癌患者特有的生活質量等。

註：CI：置信區間；EWB：情緒健康；FACT-An：癌癥治療-貧血功能評估；FACT-G：癌癥治療總功能評估；FACT-L：癌癥治療-肺功能評估；FWB：功能健康；LCS：肺癌癥狀；NYR：未達到；PWB：身體健康：SWB：社會健康

曲拉西利可增加化療藥物給藥周期，減少劑量調整比例，使用曲拉西利的患者拓撲替康完成的周期數更多[化療完成周期：曲拉西利組vs. 安慰劑組，4.1vs. 3.4]，劑量減少更少[拓撲替康計量減少人數：曲拉西利組vs.安慰劑組，6（18.8%）vs.9(32.1%)]。

曲拉西利可減少≥3級血液學不良反應。曲拉西利組的≥3級血液學毒性較少，尤其是中性粒細胞減少[≥3級，曲拉西利組vs. 安慰劑組，22（68.8%）vs.24(85.7)]和貧血[≥3級，曲拉西利組vs. 安慰劑組，9（28.1%）vs.17(60.7%)]，其他AE包括：疲勞、惡心、嘔吐等，曲拉西利使化療藥物更安全。

另外，2022年2月23日，由吉林省腫瘤醫院程穎教授牽頭開展的TRACES III期研究宣佈達到主要研究終點，即在中國SCLC患者中證實曲拉西利可以顯著縮短化療引起第一周期嚴重中性粒細胞減少持續時間，該研究將在2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會進行壁報展示。

目前，曲拉西利已經得到瞭FDA的加速批準上市，2021年12月，曲拉西利也被國傢藥監局藥品審評中心（CDE）納入優先審評。而目前海南樂城先行區的博鰲恒大國際醫院已經合作引進。我們相信曲拉西利+化療的“減毒增效”的組合可以逐步探索並破解骨髓抑制這一困擾瞭醫患多年的難題，為腫瘤患者帶來更長的生存和更好的生活質量。

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參考文獻

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3. NIH. Carboplatin，etoposide，and atezolizumab with or without Trilaciclib（G1T28），a CDK 4/6 inhibitor，in extensive stage small cell lung cancer（SCLC）［EB/OL］.（2021-01-27）［2021-02-20］.

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