細胞損傷的發生機制，主要體現在細胞膜和線粒體的損傷、活性氧類物質和胞質內遊離鈣的增多、缺血缺氧、化學毒害和遺傳物質變異等幾方面。它們互相作用或互為因果,導致細胞損傷的發生與發展。（一） 細胞膜的損傷機械力的直接作用、酶性溶解、缺血缺氧、活性氧類物質、細菌毒素、補體成分、離子泵和離子通道的化學損傷等，都可破壞細胞膜性結構的通透性和完整性，影響細胞膜的信息和物質交換、免疫應答、細胞分裂與分化等功能。早期表現為選擇性膜通透性喪失,最終導致明顯的細胞膜結構損傷。細胞膜功能的嚴重紊亂和線粒體膜功能的不能恢復，是細胞不可逆性損傷的特征。細胞膜損傷的重要機制，涉及自由基的形成和繼發的脂質過氧化反應，從而導致進行性膜磷脂減少。磷脂降解產物堆積並產生細胞毒性。細胞膜與細胞骨架分離，使細胞不能維持原有細胞正常形態和功能。形態學上,細胞膜相結構損傷使細胞和線粒體、內質網等細胞器發生腫脹,細胞表面微絨毛消失， 並有小泡形成。細胞膜以及細胞器膜脂質變性,呈螺旋狀或同心圓狀卷曲，形成髓鞘樣結構（myelin figures） 溶酶體膜破損，釋放大量酸性水解酶，導致細胞溶解。細胞壞死大多是從細胞膜通透性功 能紊亂開始，以細胞膜完整性喪失為終結,因此細胞膜破壞常常是細胞損傷特別是細胞早期不可逆性損傷的關鍵環節。 （二） 線粒體的損傷 線粒體是細胞內氧化磷酸化和ATP產生的主要場所,還參與細胞生長分化、信息傳遞和細胞凋 亡等過程。線粒體損傷後，線粒體發生腫脹、空泡化，線粒體幡變短、稀疏甚至消失，基質內出現含鈣 無定形致密體。線粒體ATP生成下降、消耗增多，致使細胞膜鈉泵和鈣泵功能障礙，跨膜轉運蛋白和 脂質合成下降，磷脂脫酰基及再酰基化停滯。線粒體損傷常伴有線粒體細胞色素C向胞質中的滲透，其可啟動細胞凋亡。當ATP能量供應減少5% -10%時,便會對細胞產生明顯的損傷效應。線粒體氧化磷酸化中止後，細胞產生酸中毒,最終導致細胞壞死。線粒體損傷是細胞不可逆性損傷的重要早期標志。

（三） 活性氧類物質的損傷

活性氧類物質（activated oxygen species, AOS），又稱反應性氧類物質，包括處於自由基狀態的氧（如超氧自由基。2、羥自由基、次氯酸自由基、一氧化氮自由基，以及不屬於自由基的過氧化氫H2O2等。自由基（free radicals）是原子最外層偶數電子失去一個電子後形成的基團，具有強氧化活性，可被鐵和銅離子激活。AOS可以是細胞正常代謝的內源性產物，也可由外源性因素產生，極易與周圍分子反應釋放出能量，並促使周圍分子產生毒性自由基，形成鏈式放大反應，進一步引起細胞損傷。

細胞內同時存在生成AOS的體系和拮抗其生成的抗氧化劑體系。正常小量生成的AOS,會被超 氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶及維生素E等細胞內外抗氧化劑清除。在缺血缺 氧、細胞吞噬、化學性放射性損傷、炎癥以及老化等過程中，細胞內AOS生成增多，通過生物膜脂質過 氧化、非過氧化線粒體損傷、DNA損傷和蛋白質交聯等幾個靶作用點，改變脂質、蛋白質、核酸及碳水化合物分子構型，引起膜相結構脂質雙層穩定性下降,DNA單鏈破壞與斷裂，促進含硫蛋白質相互交聯，並可直接導致多肽破裂成碎片。AOS的強氧化作用是細胞損傷的基本環節。

（四） 胞質內遊離鈣的損傷

細胞中的磷脂、蛋白質、ATP和DNA等，會被胞質內磷脂酶、蛋白酶、ATP酶和核酸酶等降解，此 過程需要遊離鈣的活化。正常時，細胞內遊離鈣與細胞內鈣轉運蛋白結合，貯存於內質網、線粒體等處鈣庫內。細胞膜ATP鈣泵和鈣離子通道,參與胞質內低遊離鈣濃度的調節。細胞缺氧、中毒時, ATP減少,Ca2+交換蛋白直接或間接被激活，細胞膜對鈣通透性增高,鈣從細胞內泵出減少，鈣離子內流凈增加，加之線粒體和內質網快速釋放鈣，導致細胞內遊離鈣增多（細胞內鈣超載），促進上述酶類活化而損傷細胞。細胞內鈣濃度，往往與細胞結構特別是線粒體的功能損傷程度呈正相關。細胞內 高遊離鈣是許多因素損傷細胞的終末環節，並且是細胞死亡最終生物化學和形態學變化的潛在介導者。

（五） 缺血缺氧的損傷

局部細胞組織的動脈血液供應不足，稱為缺血（ischemia）o缺血可引起營養物質和氧供應障礙, 前者稱為營養不良，後者稱為缺氧。缺氧（hypoxia）是指細胞不能獲得足夠的氧，或是氧利用障礙。 按其原因可分為:①低張性缺氧，空氣中氧分壓低或氣道外呼吸障礙;②血液性缺氧，血紅蛋白質和量的異常；③循環性缺氧，心肺功能衰竭或局部性缺血;④組織性缺氧,線粒體生物氧化特別是氧化磷酸化等內呼吸功能障礙等。從這個意義講，缺血是缺氧的原因之一。

細胞缺血、缺氧會導致線粒體氧化磷酸化受抑,ATP形成減少，磷酸果糖激酶和磷酸化酶活化。 細胞膜鈉鉀泵、鈣泵功能低下，細胞內鈉、鈣離子蓄積，並伴水分子的增加。此後胞質內蛋白質合成 和脂肪運出障礙，無氧糖酵解增強，細胞酸中毒，溶酶體膜破裂,DNA鏈受損，核染色質凝集。缺血、 缺氧還使活性氧類物質增多，引起脂質崩解，細胞骨架破壞。血流阻斷是缺血、缺氧最常見的誘因。 通常缺血對組織的損傷比缺氧更迅速而嚴重,這是因為缺氧後細胞內無氧酵解尚能進行，而缺血時無氧酵解也中止。輕度短暫缺氧，可使細胞水腫和脂肪變;輕度持續缺氧，可導致細胞凋亡;重度持續缺氧，可引發細胞壞死。在一些情況下，缺血後血流的恢復會引起存活組織的過氧化，反而更加劇組織損傷,稱為缺血再灌註損傷，常見於心肌梗死和腦梗死後。缺血、缺氧是細胞損傷最常見和最重要的中心環節。

（六）化學性損傷

許多化學物質包括藥物,都可造成細胞損傷。化學性損傷可為全身性或局部性，前者如氯化物中 毒,後者如接觸強酸強堿對皮膚黏膜的損傷。一些化學物質的作用還有器官特異性，如CCI4引起的肝 損傷。化學性損傷的途徑有:①化學物本身具有直接細胞毒作用。例如氤化物能迅速封閉線粒體的 細胞色素氧化酶系統，導致猝死;氯化汞中毒時，汞與細胞膜含硫蛋白結合，損害ATP酶依賴性膜轉 運功能;化學性抗腫瘤藥物和抗生素,也可通過類似的直接作用傷及細胞。②代謝產物對靶細胞的細胞毒作用。肝、腎、骨髓和心肌常是毒性代謝產物的靶器官，細胞色素P450復合功能酶在此代謝過程 中起重要作用。如CCL本身並無活性，其在肝細胞被轉化為毒性的-CC'自由基後，便引起滑面內質 網腫脹，脂肪代謝障礙。③誘發過敏反應等免疫損傷。如青黴素引發I型變態反應。④誘發DNA損 傷（見遺傳變異）。化學物質和藥物的劑量、作用時間、吸收蓄積和代謝排出的部位以及代謝速率的 個體差異等，分別影響化學性損傷的程度、速度與部位。

（七）遺傳變異

遺傳變異損傷可能是先天遺傳或胚胎發生期獲得，也可為出生後獲得。化學物質和藥物、病毒、 射線等，均可損傷核內DNA,誘發基因突變和染色體畸變，使細胞發生遺傳變異（genetic variation） o 通過引起:①結構蛋白合成低下，細胞缺乏生命必需的蛋白質;②阻止重要功能細胞核分裂;③合成異 常生長調節蛋白;④引發先天性或後天性酶合成障礙等環節，使細胞因缺乏生命必需的代謝機制而發生死亡。