責編 | 酶美
新生兒高膽紅素血癥(俗稱“新生兒黃疸”),導致全球每年至少有48萬患兒罹患多種中樞神經功能障礙【1】。最常見病癥包括神經性耳聾（腦幹聽覺核團受損）、前庭功能障礙（腦幹前庭核受損）和認知功能障礙（海馬受損）等等。成年期顯癥的聽神經病患者，大都伴有新生兒高膽紅素血癥病史【2】。
臨床-基礎結合模式的研究
對於這種神經性耳聾、或者中樞性前庭功能障礙，就臨床幹預而言，最重要的就是如何從源頭上減少它們的發生。但另一方面，臨床一線存在的困惑是，雖然依據血清膽紅素濃度來劃分黃疸嚴重程度是“理所當然”的事，但這種劃分方式很顯然並不那麼讓人放心：在膽紅素濃度並不高的“生理性黃疸”的新生兒當中，也可以出現嚴重的神經功能損害【3】；而在膽紅素濃度顯著升高的“病理性黃疸”，也不一定出現神經功能障礙【4】。在膽紅素誘發中樞神經毒性的通路上，還埋伏著其他“殺手”嗎？
為此，上海交通大學附屬第六人民醫院耳鼻咽喉頭頸外科殷善開、時海波團隊，聯合上海交通大學基礎醫學院徐天樂團隊，上海交通大學附屬兒童醫院李曉燕團隊等開展瞭卓有成效的臨床-基礎相結合的合作研究，揭露瞭膽紅素所致前庭神經毒性的“幕後真兇”。研究成果於2020年2月12日在線發表於Science Translational Medicine，題為：Bilirubin enhances the activity of ASIC channels to exacerbate neurotoxicity in neonatal hyperbilirubinemia in mice（論文第一作者為第六人民醫院賴軻博士研究生，共同第一作者包括基礎醫學院宋興磊以及第六人民醫院石昊松博士研究生。）
導致神經元異常興奮毒性的“真兇”是它
分析臨床現象發現，新生兒高膽紅素血癥常常伴隨有明顯的酸中毒。高膽紅素和酸中毒都可以導致中樞興奮毒性。問題在於，兩者僅僅是“擦身而過”，還是有深度“交集”？
為解答上述問題，項目組首先開展瞭相關臨床研究。研究人員通過分析分別來源於高膽紅素血癥、酸中毒及兩者合並發生等三組患兒的血清以及腦脊液臨床樣本，發現腦脊液乳酸脫氫酶（CSF-LDH，一種腦損傷標記物）與年齡、性別、特別是血清總膽紅素濃度等因素均無明顯相關性。在矯正各種幹擾因素之後，三組患兒的CSF-LDH具有顯著差異，尤其是高膽紅素血癥合並酸中毒患兒的CSF-LDH顯著高於其他兩組。該臨床數據揭示，與單一危險因素組相比，高膽紅素血癥合並酸中毒組患兒，腦損傷尤為明顯。因此，高膽紅素和酸中毒在臨床上確實存在“交集”。
問題又來瞭，兩者都具有神經毒性作用，他們之間又是如何相互作用？
傳統理論認為，高膽紅素血癥合並酸中毒時，是由於酸中毒損害瞭血腦屏障，從而促進瞭膽紅素在中樞的積累，誘發膽紅素神經毒性5。研究人員驚奇地發現，與傳統觀點不同：當高膽紅素和酸中毒同時出現時，腦脊液中的膽紅素顯著激活酸敏感離子通道（Acid-sensing ion channels，ASICs），確切地說是ASIC1a亞型的活性。因此，膽紅素與質子（H+）協同激活ASIC1a，誘發神經元超興奮性，並導致神經元鈣超載和死亡。該研究揭示，ASIC1a激活才是膽紅素誘發神經毒性的關鍵機制！
研究人員還進行瞭一系列在體研究——通過建立高膽紅素血癥合並酸中毒的動物模型結合ASIC1a基因敲除小鼠，進行特定中樞功能相關的行為學實驗，他們發現與單純的高膽紅素血癥模型動物或單純的酸中毒模型動物相比，發育早期經歷高膽紅素血癥合並酸中毒的模型小鼠成年以後，在空間記憶，感覺、運動功能和聽力等方面，均表現出比單一危險因素更嚴重的缺陷，進一步確證瞭發育早期高膽紅素合並酸中毒暴露對遠期神經功能的影響依賴ASIC1a。
尤為重要的是，研究人員還發現，即便在相對輕癥的pH 7.0-7.3條件下，膽紅素協同H+增強ASIC1a活性的作用也很明顯，提示在臨床上監測黃疸新生兒血氣pH值的必要性，對於伴有酸中毒者尤其註意快速且徹底的糾酸治療。這一發現同時還強調瞭，單純依據血清膽紅素濃度不能全面評估神經毒性風險。該研究從臨床實踐中發現重要科學問題的線索，通過與基礎科學傢緊密合作，揭示常見疾病的新機理，指導相關疾病的循證醫學治療，從而成功實現瞭“臨床-基礎-臨床”研究的閉環模式。
酸敏感離子通道的“前世今生”
ASICs是一類廣泛表達於神經系統的由細胞外H+激活的配體門控離子通道蛋白傢族，是中樞神經系統主要的酸感受器，參與多種生理或病理過程6。合作團隊之一的徐天樂課題組長期致力於H+/ASICs的生理功能和病理意義及相關分子機制的研究，從動物行為、神經環路以及突觸等多個層次揭示瞭ASICs在突觸可塑性、學習記憶、負性情緒、腦卒中以及痛癢覺等發揮廣泛的作用。徐天樂團隊的系列研究不僅豐富瞭ASICs領域的理論知識，而且也為轉化醫學研究提供瞭潛在的分子靶標。而該研究也進一步凸現瞭ASICs在腦功能和腦疾病中的重要意義。
論文的評審專傢表示，“作者報告瞭一個新穎而令人興奮的新發現，即膽紅素增強瞭ASIC1a通道的活性，加劇瞭新生兒黃疸的神經毒性。這些數據提示瞭以前尚未發現的機制，高膽紅素血癥和酸中毒會導致神經元損傷，從而損害新生小鼠以及新生兒患者的大腦功能。該發現對ASICs和膽紅素毒性領域都具有重要意義”。
圖註：臨床-基礎相結合的研究模式，闡述高膽紅素血癥合並酸中毒的協同神經毒性分子新機制。
原文鏈接：https://stm.sciencemag.org/content/12/530/eaax1337
制版人：玉壺
參考文獻
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2. Dennery, P. A. et al. Neonatal hyperbilirubinemia.The New England Journal of Medicine344, 581-590, doi:10.1056/NEJM200102223440807 (2001).
3. Lasky, R. E. et al. The effects of aggressive vs. conservative phototherapy on the brainstem auditory evoked responses of extremely-low-birth-weight infants.Pediatric Research71, 77-84, doi:10.1038/pr.2011.17 (2012).
4. Watchko, J. F. et al. Bilirubin-induced neurologic damage–mechanisms and management approaches.The New England Journal of Medicine369, 2021-2030, doi:10.1056/NEJMra1308124 (2013).
5. Palmela, I. et al. Time-dependent dual effects of high levels of unconjugated bilirubin on the human blood-brain barrier lining.Frontiers in Cellular Neuroscience6, 22, doi:10.3389/fncel.2012.00022 (2012).
6. Wemmie, J. A. et al. Acid-sensing ion channels in pain and disease.Nature Reviews.Neuroscience14, 461-471, doi:10.1038/nrn3529 (2013).
