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一、認識護骨藥
唑來膦酸屬於含氮雙膦酸化合物，主要作用於人體骨骼，通過對破骨細胞的抑制，從而抑制骨吸收。雙膦酸化合物對礦化骨具有高度親和力，可以選擇性的作用於骨骼。唑來膦酸的主要分子靶點是破骨細胞中法尼基焦磷酸合成酶，但並不排除還存在其他作用機制。
地舒單抗是目前可用於人體治療的活性最強的 RANKL 抑制劑。人類核因子受體活化因子receptor activator of NF-κB，RANK）是TNF受體傢族的成員，由位於染色體18q22.1上的基因編碼，是由616個氨基酸所組成的I型三聚化跨膜蛋白，破骨細胞的前體細胞、成熟破骨細胞、軟骨細胞及乳腺上皮細胞內均有RANK表達。RANK與其配體RANKL的結合是破骨細胞增殖、成熟、活化和存活的必要條件。地舒單抗抑制瞭RANKL與RANK結合使破骨細胞失活，從而減少骨吸收、增加骨量、改善骨強度。
二、如何選擇和應用兩種護骨藥
《2023CSCO乳腺癌臨床診治指南》關於骨轉移治療的部分比較前兩年沒有大的修改，給出的推薦意見仍是：推薦乳腺癌骨轉移患者可選唑來膦酸或地舒單抗骨保護藥物治療。如果應用唑來膦酸時出現腎功能不全、不能耐受唑來膦酸的不良反應、治療過程中發生新的脆性骨折等情況，可以轉成地舒單抗治療。
那麼這兩種藥物該如何選擇呢？首先要認識這兩種藥物的不同之處。
①藥物代謝：唑來膦酸需要經過腎臟代謝，因此對腎功能有要求。對於腎功能不太好或是腎功能有問題的患者，服用後少數患者可能會發生輕度胃腸道反應，包括上腹疼痛、反酸等癥狀，長期服用還有腎毒性。而地舒單抗不需要經過腎臟代謝，因此對於腎功能不太好或腎有問題的患者，在使用過程中無需過於關註腎功能的改變，也無需根據腎功能頻繁調整劑量。因此，有腎功能問題的患者，首先考慮使用地舒單抗！
②療效：唑來膦酸輸液時間更短。而地舒單抗除瞭可以更大程度降低骨相關事件發生，減少骨轉移進展之外，由於獨特的作用機制（不經腎臟代謝），在改善患者的生活質量上，地舒單抗顯著優於唑來膦酸，能給患者帶來更大的獲益。
③安全性方面：唑來膦酸的毒性反應包括感冒樣癥狀（頭痛、疲倦乏力、全身肌肉酸痛等）、發熱、骨痛和腎毒性等。而地舒單抗的主要毒性反應主要為低鈣血癥。因此，在使用“護骨藥”期間要根據是否產生毒副反應來協助判斷用藥的選擇。
④給藥方式：唑來膦酸的給藥方式為靜脈給藥，而地舒單抗為皮下註射（每4周皮下註射1次）。
⑤醫保費用：唑來磷酸可以醫保報銷，而地舒單抗用於骨質疏松的治療無法通過醫保報銷。
區分瞭兩種藥物的不同點，接下來分別看看這兩種藥物都有哪些不同的規格。
地舒單抗目前有兩種規格：兩種規格的地舒單抗註射液均為皮下途徑給藥，120mg的地舒單抗單劑量是西林瓶，使用27G（gauge）針吸出並註射西林瓶中的所有內容物，一般是每4周給藥一次；60mg的地舒單抗是預充式註射器，禁止搖晃，為避免註射部位不適，在註射前達到室溫（最高25攝氏度）緩慢註射，每6個月給藥一次。預充式註射器用藥劑量更加精準，直接註射，使用方便，有些患者可以自行給藥。兩種規格的地舒單抗存在用藥頻次和包裝上存在差異，具體見下表。
唑來膦酸是一種新型、高效的含氨基的第三代雙膦酸鹽類骨吸收抑制劑，通過在體內與骨頭骨礦鹽（羥磷灰石）結合，抑制破骨細胞活性，達到治療骨質疏松、高鈣血癥和腫瘤骨轉移作用。
目前上市的唑來膦酸註射液分為4mg和5mg兩種規格。它們的適應癥和用法有重要區別:4mg唑來膦酸臨床主要用於治療惡性腫瘤骨轉移引起的骨痛或者高鈣血癥，每3～4周使用1次；4mg唑來膦酸需恒定滴速，時間≥15分鐘，HCM患者推薦單次輸註，再次治療經驗有限；骨轉移和多發性骨髓瘤患者每3~4周給藥1次。4mg唑來膦酸為粉針劑、註射液或註射用濃溶液，其中粉針劑和註射用濃溶液使用前需要溶解或稀釋；
5mg唑來膦酸用於治療男性（FDA批準適應癥）和絕經後婦女骨質疏松或變形性骨病（Paget's病），每年使用1次。5mg唑來膦酸需恒定滴速，時間≥15分鐘，對於骨質疏松癥的治療，推薦劑量為一次靜脈滴註5mg，每年一次，尚無足夠證據支持可連續用藥3年以上；對於Paget's病的治療，推薦單次靜脈滴註5mg，再次使用需要與前次間隔12個月或以上。5mg唑來膦酸為註射液，規格為100mL：5mg，用前無需稀釋。
因此，對於乳腺癌骨轉移的病人來說，需要使用規格為4mg的唑來膦酸。也許有朋友會問，兩種規格的唑來膦酸就差1mg，能不能相互替代使用？針對這個問題的回答是：不同規格、劑量的唑來膦酸適應癥不同，這是NMPA明確規定的，須嚴格執行。
進口與國產的唑來膦酸的區別體現在價格的不同，可以根據個人情況選擇不同的藥物。
三、“護骨藥”的副作用
不管什麼藥物，都會存在一定的副作用，唑來膦酸和地舒單抗這類“護骨針”也不例外。
隨著骨改良藥物用藥時間的延長，一些患者逐漸出現瞭藥物不良反應，主要包括頜骨壞死、低鈣血癥、流感樣癥狀和腎不良反應等，嚴重時會給患者造成不良的影響。
文獻報道少數患者在長期使用雙膦酸鹽有發生下領骨壞死的風險，所以使用雙膦酸鹽前應進行口腔檢查，進行恰當的預防性治療，用藥期間應註意口腔清潔，並盡量避免拔牙等口腔手術。如用藥期間無誘因或口腔操作後出現領面部骨暴露、不能愈合，應盡早聯系專科醫生處理。
藥物性頜骨壞死是一種因為治療頜骨以外的疾病需要使用雙膦酸鹽類藥物或其他靶向藥物後而發生的嚴重頜骨壞死並發癥。藥物性頜骨壞死是骨改良藥物較嚴重的並發癥，發生率為1%-9%。一項中國乳腺癌骨轉移患者長期服用（中位給藥時間為36個月）雙膦酸鹽的研究中，頜骨壞死的發生率僅為0.6%，且發生在用藥2年以後。地舒單抗或唑來膦酸治療乳腺癌骨轉移和前列腺癌骨轉移的Ⅲ期臨床研究顯示，667例乳腺癌患者和281例前列腺癌患者中，地舒單抗組總體頜骨壞死發生率為1.9%，唑來膦酸組為1.2%。在乳腺癌或前列腺癌患者中，接受地舒單抗治療第1年頜骨壞死發生率為1.1%，第2年為3.7%，隨後每年為4.6%。藥物性頜骨壞死多發生於下頜骨（約2/3以上），約1/4發生於上頜骨，也可上下頜骨同時累及。有研究顯示，上頜骨藥物性頜骨壞死病變會更嚴重。
由此可見，頜骨壞死是使用“護骨藥”期間不可忽視的一項癥狀。可以根據不同的頜骨壞死分期有不同的治療建議，詳見下圖：
四、拔牙與頜骨壞死的關系
服用雙膦酸鹽，在用藥期間及停藥後3年內拔牙，會大大提高雙膦酸鹽相關性頜骨壞死風險（BRONJ）。BRONJ的發生與拔牙密切相關，拔牙史及頜骨小手術史的患者更易罹患該病，其發病率提高瞭近40倍，約62% BRONJ患者有拔牙史。因此在使用雙膦酸鹽期間即停藥後3年內，均應盡量避免拔牙；即使在停藥3年後，仍有BRONJ的發生風險，需要行術前充分評估。
如何預防頜骨壞死？
1.盡管早期頜骨壞死可采用抗炎治療、局部處理等治療方法，但治療周期較長且效果不確定。若頜骨壞死發展到中晚期，需要手術截除部分頜骨，行遊離骨重建術（最常見如腓骨瓣移植術等，即從小腿處取骨頭修復頜面部缺損），則手術創口大、手術費用高。因此，總體而言，頜骨壞死難以治療且很痛苦，患者應盡力預防頜骨壞死的發生。2.在使用雙膦酸鹽前，應進行完善的口腔檢查，遵循口腔醫師的建議，拔除無法保留的患牙及有隱患的智齒等，完成所有累及頜骨的小手術（如囊腫刮除術等），並於牙科手術結束後4-6周再進行雙膦酸鹽治療。這個過程中，除瞭常規的口腔臨床檢查，口腔醫生常常會使用根尖片、全景片、CBCT等影像學檢查輔助診斷；完善牙周科、牙體牙髓科的治療，避免牙周病、牙體疾病進一步發展以至於在雙膦酸鹽用藥期間進展到無法保留、需要拔牙；
3.在使用雙膦酸鹽期間及停藥後3年內，建議每3個月於口腔科就診，對口腔疾病早發現早治療。
註意，如果使用雙膦酸鹽後若必須行牙科手術，目前對於牙科手術的圍手術期未有通用的指南，但根據2009年AAOMS指南指出：對於靜脈使用雙膦酸鹽的腫瘤患者來說，需抑制骨吸收和疼痛並減少病理性骨折的發生,停藥短期內並不能帶來效果。如果全身情況允許,長期的停藥可能會有利於頜骨壞死病損的恢復並減少新損害和臨床癥狀。停止使用雙膦酸鹽6～12月的停藥對患者影響較小,對頜骨壞死清創術後的恢復有益，且停用雙膦酸鹽6個月後，雙膦酸鹽對骨重塑的作用已大部分停止。因此全身情況允許的情況下，建議停用雙膦酸鹽6個月後再行牙科手術。
目前地舒單抗使用後牙科手術圍手術期處理未有通用指南，因此對於使用地舒單抗的患者，如果確實需要拔牙，可以參照雙膦酸鹽的處理原則，即建議在停藥6個月後再進行。
五、骨改良藥註意事項(1)在使用雙膦酸鹽或地舒單抗前，應該檢測患者血清電解質水平，重點關註血肌、血清鈣磷酸鹽、鎂等指標。(2)長期使用雙膦酸鹽聯合治療時，應每日補充鈣和維生素D，劑量為鈣1 200-1500mg/d及維生素D,每日400-800IU;使用地舒單抗時，則應每日補充鈣500mg和維生素D400IU。(3)雙膦酸鹽類藥物通過腎臟排泄，輕、中度腎功能不全(肌酐清除率 >30ml/min)患者無須調整劑量，但嚴重腎功能不全(肌酐清除率≤ 30ml/min)患者，應根據不同產品的說明書進行劑量調整或延長輸註時間。使用地舒單抗時不需要根據腎功能調整劑量，但肌酐清除率<30ml/min或透析患者，在接受地舒單抗治療時應密切監測，以防低鈣血癥發生。
六、唑來膦酸和地舒單抗各自的停藥指征的幾種情況：唑來膦酸的停藥指征包括：嚴重的胃腸道不良反應、活動性胃十二指腸潰瘍、反流性食管炎、食管運動障礙、腎功能不全（肌酐清除率＜35 mL/min）、頜骨壞死、非典型性股骨骨折等。地舒單抗的停藥指征包括：嚴重低鈣血癥、妊娠或哺乳期、嚴重感染或免疫缺陷、頜骨壞死、非典型性股骨骨折等。如果需要停用這兩種藥物，應及時與醫生溝通，根據個體情況選擇其他合適的抗骨質疏松藥物，並定期監測骨密度和血鈣水平。七、打瞭唑來膦酸地舒單抗的常見不良反應和應對方法
1.打瞭唑來膦酸的常見不良反應：
（1）發燒（18.1%）、肌痛（9.4%）、流感樣癥狀（7.8%）、關節痛（6.8%）、頭痛（6.5%），這些癥狀一般在用藥後10幾個小時出現，多數為輕度或一過性，不需要特殊處理，在1-2天內自動消失。
唑來膦酸抑制甲醛戊酸途徑，釋放幹擾素、腫瘤壞死因子、白介素等，從而導致患者出現發熱、肌肉酸痛、骨痛等癥狀。
這些癥狀往往發生在用藥後 1～3 天，絕大多數癥狀為輕到中度，並在出現不良事件後1-3天內緩解。如果患者出現發熱、骨痛等，采用非甾體類解熱鎮痛藥（阿司匹林、乙酰氨基酚、佈洛芬）對癥治療就可以。（2）胃腸道反應，如胃痛、胃潰瘍、反流性食管炎等。這些反應可以通過服用胃藥或者避免空腹使用唑來膦酸來預防或緩解。（3）低鈣血癥，表現為手足抽搐、心悸、心律失常等。這種反應可以通過每天補充維生素D和鈣來預防。鈣劑和唑來膦酸不能同時使用，建議至少相隔2小時。（4）腎功能損害，表現為肌酐升高、尿量減少等。這種反應可以通過監測腎功能和適當增加水分攝入來預防或減輕。2.打瞭地舒單抗的常見不良反應：（1）低鈣血癥，表現為手足抽搐、心悸、心律失常等。這是一種常見但嚴重的副作用，需要在用藥前糾正已有的低鈣血癥，在用藥期間監測血鈣水平，並補充鈣和維生素D。（2）過敏反應，表現為皮疹、瘙癢、呼吸困難、面部或口腔腫脹等。這是一種罕見但危險的副作用，需要立即停止用藥並尋求醫療救助。以上不良反應，如果難受，就應及時與醫生聯系，根據具體情況調整用藥方案。
八、既往使用過雙膦酸鹽的患者是否可以轉換成地舒單抗治療？
使用雙膦酸鹽治療的患者可以轉換成地舒單抗治療，特別是如下情況可考慮轉換：（1）腎功能不全；
（2）不能耐受雙膦酸鹽類的不良反應；（3）對口服雙膦酸鹽依從性不佳；（4）雙膦酸鹽治療過程中發生新的脆性骨折。臨床研究證據顯示，既往使用過阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉或唑來膦酸的患者轉換成地舒單抗治療後，各部位BMD可進一步升高。如果需要從唑來膦酸轉換到地舒單抗，應註意以下幾點：（1）兩種藥物不建議同時使用，否則可能會引起嚴重的低鈣血癥。（2）唑來膦酸在體內的半衰期較長，需要間隔一定的時間才能轉換到地舒單抗。具體的間隔時間沒有明確的指南推薦，但一般認為至少要等待5個半衰期（約30天）後才能開始使用地舒單抗。（3）地舒單抗在預防惡性腫瘤骨轉移和多發性骨髓瘤患者的SRE（骨相關事件）方面與唑來膦酸相當或優於唑來膦酸，而且可能有延長生存期的作用。（4）地舒單抗在停藥後會迅速失效，因此不應隨意停藥。如果需要停用地舒單抗，建議轉換到其他抗骨吸收藥物，並定期監測骨密度和血鈣水平。
九、已進入雙膦酸鹽藥物假期的患者能否序貫地舒單抗治療？
對於已進入雙膦酸鹽藥物假期的患者，應每年評估患者病情，包括年齡、跌倒史、是否有新的骨折、可能危險因素、BMD和BTM。雙膦酸鹽藥物假期期間，如果發生新的骨折、骨折風險增加、腰椎或髖部BMD下降≥4%或腰椎和髖部BMD同時下降，應重啟抗骨松治療，地舒單抗是重啟治療的藥物選擇之一。
十、關於骨密度的問題更多關於骨密度的問題，可看前文：腫瘤患者骨質疏松，怎麼補鈣，怎麼預防？乳腺癌患者如何科學補鈣？如何選鈣片？骨頭湯蝦皮行嗎？
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