肽類新黑馬：芋螺毒素？有多神奇？
原創 用戶說瞭 用戶說瞭 2022-11-17 15:00 發表於廣東
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全文速覽全文字數：5827字閱讀時長：18分鐘1.芋螺毒素的定義與傢族分類2.芋螺毒素作用靶點和結構特征3.皺紋形成機制4.芋螺毒素同其他肽分子比較的優勢5.沿用芋螺毒素一炮而紅的品牌芋螺是一類有毒熱帶海洋軟體動物，主要分佈在我國南海、北部灣以及臺灣海域。芋螺可以通過自身的毒液管或者毒囊內壁的毒腺分泌毒液，來捕獲獵物或者自我防衛。在芋螺分泌的毒液內含有多種毒性肽即芋螺毒素肽（又叫做芋螺肽），且由於不同種類的芋螺分泌的毒液不同，因此芋螺毒素的種類繁多。目前已發現500多種芋螺以及5萬多種活性肽組分存在於芋螺的毒液中。芋螺毒素的毒性極大，可以引起動物出現驚厥、顫抖、甚至麻痹死亡。
研究表明，芋螺毒素可以高特異性地作用在細胞膜上的離子通道蛋白受體以及配體門通道，進而對機體的神經傳導產生影響。由於其能夠起到阻斷神經信號傳遞的作用，芋螺毒素在藥物、化妝品等產業得到廣泛應用。近年來芋螺肽逐漸被消費者關註，用戶說追蹤發現近兩年社媒平臺上有關芋螺肽聲量增長十分迅速，監測的六種肽類聲量中，盡管芋螺肽聲量最低，但其2022-10MAT同比增速最高，高達367%，2021年9月小爆發增長，2022年9月達到近兩年聲量峰值。在抗皺方面表現優秀的六勝肽聲量2022-10MAT同比也超過290%，蛇毒肽則同增29%。
接下來用戶說將從五個方面詳細介紹芋螺毒素。
枝繁葉茂的芋螺毒素大傢族芋螺毒素是由海洋腹足綱軟體動物芋螺的毒液管和毒囊內壁的毒腺所分泌的一系列生物活性肽 [1]。芋螺毒素具有很強的生物活性，其能夠特異性地結合到細胞膜上的離子通道和神經受體。目前發現的芋螺毒素數量多達五萬種，已知序列的芋螺毒素有100種。芋螺毒素一般含有10-30個氨基酸殘基，結構中含有二硫鍵骨架，能夠高度特異性地阻斷電壓門控離子通道和配體離子通道。在分子層面上，芋螺毒素是由7-46個氨基酸組成的多肽，在肽分子中包含兩個或者三個二硫鍵。 由於芋螺毒素的前體蛋白信號肽具有高度的保守型，可以將芋螺毒素分為A、O、T、M、P、I等多個超傢族，在每個超傢族中，再依據其對生物體的作用靶點和生物活性又可以將其分為α、ω、μ、δ等不同的亞型。
芋螺毒素廣泛的作用靶點目前發現的芋螺毒素的作用標靶主要包括乙酰膽堿受體，鈉、鉀、鈣離子通道，N-甲基-D-天冬氨酸受體，激素受體等。其中作用在乙酰膽堿受體、鈉離子和鈣離子通道的芋螺毒素最多，而作用於其他離子通道和受體的芋螺毒素較少。 α-芋螺毒素包括多種基因傢族，其中對A超傢族的研究最為充分。有數十種α-芋螺毒素屬於A超傢族，根據氨基酸序列的差別又可分為幾個亞傢族。Α-芋螺毒素主要作用在乙酰膽堿受體上，且不同的亞傢族作用的受體類型不同，例如α3、5亞傢族的毒素主要作用在肌肉型乙酰膽堿受體，而其他的亞傢族例如α4/3、α4/4等則主要作用在神經元乙酰膽堿受體上。 ω-芋螺毒素是由24-29個氨基酸構成的多肽，該類毒素涉及的基因超傢族較少。自1984年Olivera首先報道以來，至今已經分離出20餘種ω-芋螺毒素。ω-芋螺毒素可以特異性地阻斷並且區分不同的電壓敏感鈣通道，其作用的主要通道亞型為L-,N-及P/Q型。 μ-芋螺毒素主要來自M超傢族，由17-22個氨基酸殘基組成，目前已經分離出20多種。μ-芋螺毒素主要作用在鈉離子通道上，且根據種類不同對不同類型的鈉離子通道有很大的特異性，例如一些μ-芋螺毒素可以專一阻斷骨骼肌部位的鈉通道，進而抑制動作電位的產生，而另一些毒肽則專門針對大腦和心臟部位的鈉離子通道。因為μ-芋螺毒素阻塞骨骼肌部位鈉離子通道的生物活性，其在美容行業應用廣泛。
μ-芋螺毒素多種多樣的結構特點μ-芋螺毒素能夠特異性地阻斷電壓門控鈉離子通道 [2]。目前已經發現7種μ-芋螺毒素，根據序列組成和作用特點可以將μ-芋螺毒素分為3組，即傳統型、新型和中間過渡型。芋螺毒素的高級結構比較簡單，在分子內形成瞭3對交叉的二硫鍵，芋螺毒素是迄今發現的最小的肽類毒素，同時也是二硫鍵密度最高的小肽。在分子內的6個半胱氨酸可以有15種排列方式，但是其二硫鍵則在分子內形成完全交叉的結構，是肽分子的折疊緊湊形成剛性結構。 μ-芋螺毒素傢族成員為16-22個氨基酸殘基組成，C端呈現出酰胺化，富含正電荷。來自不同種類芋螺的μ-芋螺毒素的序列同源性很高。傳統型μ-芋螺毒素均來自同一種芋螺，多肽同源性高達86％，親水性強，分子中均富含3個羥脯氨酸，正電荷數量達到＋6到＋7個；新型μ-芋螺毒素的氨基酸序列和傳統的毒素肽分子相比具有較大差異，其肽分子中缺乏羥脯氨酸，每個肽分子的正電荷數量僅為＋2到＋5個。 不同的μ-芋螺毒素成員可以特異性地作用於不同的鈉離子通道，且由於鈉離子通道的分佈具有特異性，所以μ-芋螺毒素可以針對不同的組織發揮作用。特別是傳統型μ-芋螺毒素可以專一性地阻斷骨骼肌上的鈉離子通道Nav 1.4亞型，在化妝品行業上廣泛應用於消除皺紋。
皺紋是如何形成的？皺紋的出現是皮膚老化最明顯的標志，也是皮膚老化的最直觀表現形式之一。因此皺紋的出現其實是皮膚衰老引起的皮膚組織結構和功能改變而造成的。現代科學認為皮膚衰老是在多種內源性和外源性的刺激因素長期共同作用下使身體產生的外表體征表現。目前有多種學說解釋皮膚衰老，例如遺傳學說、自由基學說、內分泌減退學說、光老化學說等。而無論哪種學說，皮膚的衰老最終都會在組織層面上引起皮膚組織基質結構發生生理性老化性或者病理性改變。 皮膚由表皮、真皮和皮下組織三層結構組成。真皮組織基質構造成分包括彈力纖維、膠原纖維、氨基多糖和蛋白多糖等多種成分，這些物質均由真皮成纖維細胞合成。其中彈力纖維具備彈力和張力，盡管占皮膚的幹重比例非常少僅為1％-2％，但是對皮膚的彈性起著重要作用。當彈力纖維受到自由基攻擊時，彈力纖維就會發生纖維增粗、扭轉、分叉等變化，日積月累的影響下彈力纖維就會呈現出團塊狀堆積，最終造成皮膚張力下降，皮膚出現松弛，在伸展後就會形成皺紋[3]。
與皮膚衰老有關的另一種真皮基質成分是膠原纖維，膠原纖維是人體中重要的結構蛋白，約占真皮體積的10％-30％，且占真皮幹重的75％。膠原纖維在真皮中聚集並形成粗大的纖維束，相互交織成網，具備高度的機械穩定性，維持著皮膚張力。然而隨著年齡的增長，細胞合成膠原蛋白的能力逐漸下降且由於皮膚受到自由基、日曬以及微循環功能下降等情況的影響，會導致皮膚組織內膠原蛋白產生大量流失，最終導致膠原蛋白束減少使皮膚出現皺紋和松弛。 真皮組織基質中的其他成分如氨基多糖和蛋白多糖也和皺紋形成有關。透明質酸是皮膚中含量最多的氨基多糖可以結合大量水分使皮膚組織水分重組。蛋白多糖是由氨基多糖以及核心蛋白共價連接形成，兩者對調節彈力纖維和膠原纖維的合成有著重要作用。在日光照射和自由基攻擊的作用下，氨基多糖會發生裂解，使其結構和功能改變，進而造成皮膚的水合作用降低，皮膚中的水分下降而皮膚表面彈性下降且幹燥。 皺紋從臨床上可分為：固有皺紋、假性皺紋、真性皺紋、動力性皺紋、重力性皺紋和光老化皺紋等。其中動力性皺紋是皮膚在表情動作的運動中，由於面部表情肌肉的收縮，所表現出來的皺紋，例如抬頭紋、眼角笑紋、酒窩紋等。該類皺紋產生的分子機制是從中樞神經系統即大腦發出的指令經過神經元轉化為動作電位，當動作電位信號傳導到突觸末梢後，會促使鈣離子通道打開增加細胞膜內的鈣離子濃度，促使突觸前膜中遊離的突出小泡將神經遞質擴散到突出間隙中。當神經遞質和突觸後膜的受體結合後，就會開啟陽離子通道使細胞膜內外形成離子濃度差造成去極化，從而使電信號繼續傳遞直至對應的面部肌肉，使肌肉收縮產生各種表情。
生物產業發展成就芋螺毒素變現？生物科技的高速發展使得芋螺毒素的生產規模和產品質量得到飛躍提升，使得芋螺毒素這一功效成分走出瞭實驗室獲得瞭商業化生產以及變現財富的機會。01芋螺毒素的合成方式目前主要通過基因工程、人工合成以及從天然芋螺中提取三種方法獲得芋螺毒素。其中自然提取是最原始也是最早應用的一種方法，但是通過此種辦法獲取的芋螺毒素量非常少，且隨著近年來海洋生態的破壞使野生芋螺數量急劇降低，隻依賴天然提取的方法會造成環境的進一步惡化，因此從自然的芋螺中提取大量的毒素肽並不現實。 該種辦法隻能用於提取少量的毒素肽用於科學研究。但是該方法的一項優勢在於，科學傢可以通過一系列儀器分析手段得到單個毒素肽的氨基酸序列，並且依據氨基酸序列作為人工合成的模板。 第二種方法是基因工程方法合成芋螺毒素，即將芋螺毒素的基因轉化到微生物中使其自然表達，在表達完成後對產物進行分離純化[4]。但是由於原核表達系統無法對表達產物進行深加工，且芋螺毒素的分子量小，堿性氨基酸多，難以形成活性構象，使得獲得的表達產物難以分離。但是近些年來隨著基因表達技術的改進，很多新的方法被開發出來獲得產物，例如在表達系統內轉入酰胺酶基因或者在芋螺毒素基因前加接真核或者原核生物的信號肽，直接獲得具有活性的且易於分離純化的產物，不久的將來有希望通過基因工程的方法將芋螺毒素產業化。 第三種方法是采用人工化學合成的方法獲取芋螺毒素，即通過分離天然芋螺毒素獲取其氨基酸序列，然後采用人工化學合成方法獲得大量的毒素肽，目前使用較多的方法是多肽固相合成法。與傳統的液相合成法相比，該方法具有很多優勢，例如易清洗過濾容易將產物分離；可以將流程自動化；反應更徹底且過程損失小等。固相合成法中最常用的方法是Fmoc法和Boc法。其中Fmoc法具有反應條件溫和、副反應少等特點，大多芋螺毒素的合成都采用該方法。但是由於芋螺毒素氨基酸殘基較多，人工合成的產率和純度較低且合成後的肽還需要氧化折疊才能獲得活性構象。因此人工合成法獲得芋螺毒素的成本較高，目前不能滿足商業化生產要求。02芋螺毒素的作用機制芋螺毒素肽的種類繁多且不同種類的肽分子對通道具有多種特異性。研究已經發現芋螺毒素可以抑制鈉離子通道、鈣離子通道以及乙酰膽堿受體，從而阻斷神經信號傳遞抑制肌肉收縮，最終達到減少皺紋的效果。03芋螺毒素的優勢有哪些？市場上有很多種肽類成分都具有抗皺紋的作用例如肉毒素、乙酰基六肽-8等，這些肽分子和芋螺毒素一樣都是通過阻斷神經信號傳遞達到阻止肌肉收縮去除皺紋這一目的。肉毒素是最早應用在去皺領域的肽分子，它可以通過阻斷乙酰膽堿神經遞質的釋放，從而阻斷神經信號傳導到肌肉組織，達到抗皺的目的。 而乙酰基六肽-8是通過阻止SNARE復合蛋白的形成進而減少神經遞質的傳遞，達到去皺效果。相比於肉毒素乙酰基六肽-8的去皺效果更強且具有更強的可控性。此外肉毒素的副作用過大，長時間註射肉毒素會造成面部肌無力、表情僵硬和頭痛過敏，而相比之下乙酰基六肽-8采取塗抹方式使用時，侵入性小且沒有任何副作用，十分安全。 在機制層面上芋螺毒素肽相比乙酰基六肽-8和肉毒素阻止神經傳遞的機制和方式更多樣，芋螺毒素可以阻斷多種受體和通道如鈣離子通道、鈉離子通道、鉀離子通道、煙堿乙酰膽堿受體等，通過阻斷這些受體芋螺毒素可以起到抗皺的效果。芋螺毒素同乙酰基六肽-8相同不具備任何副作用可控性強於肉毒素。 在使用方面，芋螺毒素和乙酰基六肽-8十分便利，常被添加到日用化妝品中，而肉毒素則需要采用註射的方式且過一段時間需要重復註射。在合成方面芋螺毒素和乙酰基六肽-8都可采用化學合成的方式進行生產，且生產成本較低過程也相對環保，而肉毒素的生產則需要大量培養肉毒桿菌，需要大量的資源且生產過程污染排放大。 芋螺毒素的開發還處於比較初級的階段，芋螺屬於海洋資源，存在著大量的原料空白空間且芋螺毒素獲得瞭國傢“藍色經濟”戰略的政策支持，相比於乙酰基六肽-8和肉毒素具有更強的潛力。04芋螺毒素新一代網紅成分？XEPTM-018零副作用高效清除皮膚皺紋目前在化妝品領域應用最多的是μ-芋螺毒素，瑞士Activen公司開發出一款產品XEPTM-018，能夠靶向阻斷NaV1.4和NaV1.2通道實現去皺效果，且不產生細胞毒性不會對皮膚具有刺激性造成過敏。Activen的實驗將XEPTM-018塗抹在眼角和前額處。
2小時之後，通過實驗測試發現，塗抹部位的皺紋深度和褶皺明顯減少。在另一項實驗中，實驗人員給志願者塗抹瞭含有XEPTM-018的陽離子配方並在實驗開始的2h和8h後測量魚尾紋的長度。結果證明陽離子配方可以減少魚尾紋並且提升皮膚的緊致程度。
芋螺毒素的INCI名稱為精氨酸/賴氨酸多肽，芋螺提取的肽是有毒性的，經過提取和加工後就得到對人體有幫助的抗皺成分精氨酸/谷氨酰胺，而在化妝品成分表裡顯示的是精氨酸/賴氨酸多肽。芋螺毒素可應用在各種抗衰老護膚品中，如精華液、面膜、面霜、眼霜等品類。使用含有芋螺毒素面部護理產品能夠去除肌肉收縮產生的皺紋，眼部護理則可以發揮去除眼部皺紋及眼角魚尾紋等功能。根據相關研究，芋螺毒素還具有放松頸紋、淡化頸紋和預防頸紋效果。溪木源主打7.69％含量芋螺毒素溪木源成立於2019年主打功能性護膚，隸屬於諾德溯源生物科技有限公司。溪木源致力於用尖端的科技研發出應用在敏感肌的產品。溪木源芋螺毒素緊致賦活蜜露中芋螺毒素含量高達7.69％，可以通過抑制神經傳遞達到縮緊面部肌肉去除皺紋的效果。拓展閱讀起底！一年5輪融資，溪木源是護膚界的完美日記？此外該產品中還含有其他兩種除皺肽乙酰基六肽-8和三肽-1能夠同芋螺毒素協同強化產品去皺效果。除瞭超強的去皺效果，產品中還添加瞭兩款起到美白作用的肽分子，即九肽-1和棕櫚酰四肽-7，這兩種肽能夠通過抑制細胞內的信號傳遞阻止黑色素生成進而起到美白作用。 與傳統產品不同的是，該款精華選用酵母菌發酵溶胞產物濾液作為溶劑，其中包含大量的寡糖、寡肽和有機酸能夠起到保濕和防護紫外線照射的作用。 總的來說溪木源的該款精華集合瞭多種創新技術，采用瞭多種高濃度的肽分子成分，應用促滲透技術和酵母提取物，使產品具備十分出色的美白、保濕、去皺效果。
凌博士復配芋螺肽抗老凌博士品牌成立於2021年4月，專研玻尿酸抗老，品牌獨傢創研“GD-HA+配方科技”以全分子量玻尿酸功效為基，科學復配抗老成分，針對幹性肌膚老化問題打造抗老產品矩陣。品牌的面膜、眼部精華產品也應用到芋螺肽。拓展閱讀抖音爆破？凌博士護膚，創下1年破億速度？凌博士塑顏緊致輕齡面膜添加核心成分專利全分子量玻尿酸，從肌膚表層至底層保濕與緊致肌膚。產品宣稱添加1.5%芋螺肽，增強肌膚緊致與提拉功效，同時也添加HYDROPARE CL保濕因子、專利甘油葡糖苷、龍膽精粹等成分，協同作用保濕肌膚，使肌膚保持嘭彈年輕狀態。該款面膜也是天貓凌博士旗艦店最暢銷的產品，目前累計銷量達到54萬餘件。
凌博士多效修護眼部精華液中也應用精氨酸/賴氨酸多肽成分，該產品以多肽+咖啡因+植萃構成成分核心矩陣，宣稱精氨酸/賴氨酸多肽添加量達到8%，協同乙酰基六肽-8、乙酰基四肽-5及棕櫚酰五肽-4三重復合肽強化緊致眼周肌膚效果、收緊眼周肌，使眼周更立體有活力。
HFP芋螺肽協同三重勝肽對抗皺紋作為HFP銀蓋系列三大產品之一，今年8月新上市的銀胖子面霜（肽酯腺苷淡紋面霜）產品中也添加瞭芋螺肽成分，產品宣稱添加瞭千日菊提取物及復合勝肽五重抗皺成分來聯合對抗動態紋，千日菊提取物具有阻斷信號傳遞從而減少皺紋產生效果，芋螺肽協同三肽-1、乙酰基六肽-8及五肽-3四重復合勝肽通過減少肌肉收縮、緊致肌膚達到抗皺效果。
拓展閱讀抗初老卷出新高度？HFP帶來行業硬核新風向目前化妝品市場上天然成分的產品越來越多，采用天然成分去研發化妝品是目前的趨勢。很多天然的肽分子如芋螺毒素、藍銅肽等都被開發出產品。芋螺毒素更是在市場上快速超過其他肽分子成分一枝獨秀。然而芋螺毒素雖然去皺效果顯著，但是作為一種即時去皺成分長時間應用會產生耐受，因此長時間應用的效果不佳。想要根本上減少皺紋仍然需要註重個人作息和習慣，在此前提下化妝品的作用才會凸顯出來。參考文獻1. GRAY W R, LUQUE A, OLIVERA B M.Peptide Toxins from Conus Geographus Venom[ J] .J Biol Chem, 1981, 256:4734-4740. 2. RUMPHIUS G E .D′AmbDinsche Rariteikamer[ M] .Amsterdam :Fr Halma, 1705. 3. ENDEAN R, GYR P, SURRIDGE J .The Pharmacological Actions on Gunen-pig Ileum of Crude Venoms from the Marine Gastropods Conus Striatus and Conus Magus[ J] .Toxicon, 1977, 15:327 .4. ENDEAN R, PARRISH G, GYR P.Pharmacology of the Venom of the Venom of Conus Geographas[ J] .Toxicon .1974, 12:131 .
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