半固體藥物制劑是一種應用於皮膚或者某些黏膜上，提供用要部位局部作用，有時也提供全身作用的外用產品。通常半固體制劑處方比較復雜，有復雜的結構。通常都是由兩相組成，一個為水相，一個為油相。其中一個為連續相（外相），另一個為分散相（內相）。藥物的活性成分溶於其中形成三相體系。

物理性質由這四部分決定

1、分散相顆粒的大小

2、兩相之間界面的張力

3、活性成分在兩相之間的分配系數

4、產品的流變學

這些因素共同決定瞭藥物的釋放特性和其他特性比如黏度。

半固體制劑的作用特點：半固體制劑設計是基於它能在應用表面黏附，並且在洗去之前或者擦去之前保持一定時間，該黏附是由塑性流變引起的，維持半固體制劑的形狀，直到外力作用將其破壞，半固體制劑具有立體結構特性足以將該類固體的性質傳遞給未受影響的系統，同時系統也易受外力影響直接破壞而重新分佈。

廣義上半固體制劑可分為：軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑

軟膏劑：大多數是由具有流動性的烴類化合物溶解於具有更高熔點的固體烴類基質中而形成。例如：礦物油、凡士林、聚乙二烯等。

乳膏劑：是一種外觀不透明的半固體制劑，它的黏度以及流變性取決於乳劑是否油包水或者是水包油以及內向的固體性質。

糊劑：在軟膏劑上面加入高濃度不溶固體。例如：氧化鋅、二氧化鈦、淀粉以及高嶺土粉末高濃度地加入到親油親脂載體中形成類似糊狀的產品。

凝膠劑：它的液相局限於一個三維的聚合物基質中，該類基質高度物理交聯。

應用：大部分半固體制劑應用於皮膚產生局部作用，治療皮膚疾病；還有一部分應用於黏膜（直腸和頰組織黏膜、陰道黏膜、尿道黏、外耳道黏膜、鼻黏膜、角膜）更加容易滲透進入全身循環。

由於軟膏劑和乳膏劑的區別在於外表，通常歸為一類。

一、軟膏劑、乳膏劑

軟膏劑通常利用特定的基質作為載體來運送藥物，並賦予制劑緩和劑和潤和劑的性質，基質通常包含藥物，但也有例外。由於藥針對不同，舒適度不同。應用范圍不同，導致軟膏劑各個產品差異很大，廣義上通常軟膏劑分為烴類基質、吸收類基質、水可除去基質以及水溶性基質。

1、烴類基質

烴類基質又稱親油性基質，該類基質本質上是無水的，隻能加入少量水並且還很難加入。這種類型的基質的主要功能包括皮膚潤滑作用，能在皮膚上保持比較長的時間，能夠阻止水分從皮膚揮發至大氣之中且不易洗脫，屬於是封閉敷料能隔絕空氣與液體，並且能抵抗病毒和細菌及其其他生物的滲透。通過減少皮膚水分揮發速率從而達到增加皮膚水合作用。並且它們還不容易幹化和老化。

結構：烴類半固體成分通常是由C16~C30直鏈或者是支鏈液態化合物嵌入到一個大的相對分子質量固體烴類結晶基質中，室溫時，大的相對分子質量部分大量沉淀形成互鎖結晶，該結構決定瞭軟膏劑的硬度。一般來說，烴類基質軟膏劑在加熱的時候液化，因為微晶熔融。冷卻時慢慢冷卻會比快速冷卻流動性更好，因為慢慢結晶形成的結晶數目少但是整體大，整體結構也少一些。

通常這種基質一般是：

（1）凡士林 從石油中提取出來的一種混合物，是油性物質。

（2）白凡士林 作用類似凡士林，由於顏色淺更美觀，並且白凡士林對尿佈濕疹（小便不會透過皮膚而吸收從而保護嬰兒皮膚）和皮膚幹燥特別有效。

（3）黃軟膏 從蜜蜂窩裡提取出來的純化的蜂蠟，處方中有95%的凡士林和5%的蜂蠟。

（4）液態石蠟 從石油中提取出來的一些液態烴類混合物，作為研磨劑，在油性基質軟膏劑中潤濕和容納固體材料（水楊酸和氧化鋅），美國又分重質液態石蠟和輕質液態石蠟

這種基質提取時會有礦物油的存在，凡士林和液態石蠟中礦物油的量會改變它的密度，從而達到不同的效果。例如：10%（w/w）的礦物油和90%（w/w）白凡士林能夠使軟膏更好塗佈用於燒傷處及其他痛區十分理想。凡士林和液體石蠟也可以同時使用，凡士林和石蠟熔融，冷卻形成一個柔軟的基質，隨著液態石蠟的增多到達25%（w/w），可以獲得一個凝膠狀更加黏稠的制劑。烴類載體優點在於穩定性和潤滑性；但是同時也有一個很大的缺點就是油膩性。污染到衣服很難洗去。

2、吸收性基質

吸收性基質包括這兩種親水性、無水材料（O/W乳劑）和含水基質（O/W的具有吸收更多水分功能的乳劑）。一般加入羊毛脂、羊毛脂提取物、膽固醇、羊毛固醇或者乙酰化固醇使烴類基質具有親水性。這些親水性混合物叫做吸收性基質；這種基質是通過吸收水溶液變成W/O乳劑，通過接觸本身是不吸收水分，必須通過充分的攪拌後吸收水分。它們本身隻是一種W/O的乳化劑，但是當水性介質滲入到基質時，也許含有藥物溶液，即形成瞭W/O乳劑。因此這種基質一般分成兩種：（1）允許水溶液滲入的W/O乳劑（如親水性凡士林）（2）以及是含有水溶液的W/O乳劑並且允許少量額外水滲入乳劑（如冷膏）。它不像油性基質提供封閉，但可以作為軟化劑。它們在制劑方面也可以用來包合藥物水溶液（如磺胺酰胺鈉溶液）到油脂性基質。一個典型的無水吸收性基質就是USP親水性凡士林（白凡士林86%、膽固醇3%、硬脂醇3%、白蠟8%）W/W單位，膽固醇使白凡士林具有親水性，硬脂醇和白蠟增加瞭基質的硬度和熱穩定性。像膽固醇這種添加劑包括：羊毛脂（包含膽固醇、膽固醇酯和其他乳化劑）、半合成的羊毛脂衍生物，和各種離子、非離子表面活性劑單獨使用或者組合使用使水乳化入體系。羊毛脂可能是無水基質中乳化水最著名的物質瞭。USP無水羊毛脂能吸收超過30%質量的水來形成乳劑，水的吸收容量通過提高膽固醇可以提高到50%。但是羊毛脂在黏性和黏稠 性質和過敏性反應報告中羊毛脂應用相當有限。通過技術突破在特定的處方中

液體石蠟 40%（w/w）	山梨醇單硬脂酸鹽 3.5%（w/w）
白蠟 6%（w/w）	聚山梨酯60 2.5%（w/w）
聚甘氨酸-5-三油酸酯 8%（w/w）	丙二醇 4%（w/w）
異丙基棕櫚酸酯 3%（w/w）	水 33%（w/w）
	防腐劑適量

吸收性基質在使用時具有優秀的軟化性並且提供瞭良好的封閉性。但是缺點也是很油膩並且還很難除去。當水存在時引起藥物如抗生素穩定性問題，我們可以使用無水性吸收性基質。商品化的吸收性基質包括Beiersdor公司的Aquaphor、Fouger公司的Polysorb。不管是有水還是無水的吸收性基質，很少用作上市藥品的基質，因為W/O乳劑和常規O/W乳劑體系更加難以控制，並且油膩讓患者難以接受。

3、水可除去基質（可水洗基質）

這是最常用的可以從皮膚和衣服上可以用水沖洗掉的O/W乳劑基質，可以包含水溶性或者水不溶性成分。從治療角度來看，它可以吸收皮膚疾病的滲出物。在水分揮發後，可水洗基質在用藥部位形成半滲透膜，因此，基質也包括三個相：油相、乳化劑、水相，由O/W可知油相為內相,通常由凡士林和液態凡士林組成，其他成分十六醇和十八醇也可以加入油相。例如：典型的可水洗乳劑基質，一種親水性軟膏

硬脂醇 25%（w/w）	十二烷基硫酸鈉 1%（w/w）
白凡士林 25%（w/w）	丙二醇 12%（w/w）
尼泊金甲酯 0.025%（w/w）	水 37%（w/w）
尼泊金丙酯 0.015%（w/w）

可知十八醇用作輔助乳化劑十二烷基硫酸鈉，凡士林在整個基質中起到保持水分的作用。水相包含防腐劑、保濕劑、乳化劑。保濕劑是用來保持成品水分不會散失，保證產品的可接收性，不易因環境而被破壞。常用的保濕劑有：甘油、丙二醇、聚乙二醇。防腐劑則是：尼泊金甲酯、尼泊金丙酯。水相還包括乳劑系統中的水溶性組分，以及穩定劑、抗氧劑、緩沖劑等。這些關於穩定性，PH控制及其他水性體系相關的考慮必不可少。另外一個水包油的乳劑的基質叫做”消失的乳液“，之所以這樣稱呼是因為乳膏在擦拭後很快進入皮膚，不會在皮膚上留下明顯的痕跡。

油相	水相
硬脂酸 13%（w/v）	甘油 10%（w/v）
硬脂醇 1%（w/v）	尼泊金甲酯 0.1%（w/v）
十六脂醇 1%（w/v）	尼泊金丙酯 0.05%（w/v）
	氫氧化鉀 0.9%（w/v）
	水 74%（w/v）

乳化劑的加入對於乳劑制備是很重要的，乳化劑在加入之前必須符合的標準：

（1）必須是降低界面表面張力的表面活性劑；

（2）通過迅速吸收於分散液滴的周圍防止合並；

（3）使液滴帶上適量的同種電荷，而產生排斥作用阻止其合並；

（4）能夠提高黏度而保持半固體系統；

（5）能在較低濃度下就發揮作用，

乳化劑按種類分為三種：陽離子、陰離子及非離子型。

陰離子乳化劑：該類乳化劑活性部分是陰離子基團，通常這類乳化劑對酸更加穩定(陰離子基團不被破壞且最大程度上電解)，允許的PH4.5~6.5，常見的有十二烷基硫酸鈉、三乙醇胺硬脂酸。三乙醇胺硬脂酸是比較普遍應用的乳劑和洗劑乳化劑。

陽離子乳化劑：陽離子乳化劑具有較高的表面活性，但是較少作為乳化劑使用。分子中陽離子部分通常是脂肪酸衍生物季銨鹽，這類乳化劑對眼睛和皮膚具有較強的刺激性，於許多物質在很大程度上不相容。

非離子乳化劑：這類乳化劑在乳液中表現出很強的PH耐受性和電荷相容性，因為該乳化劑在溶液中不會電離。非離子型乳化劑有些親水有些親油，但是典型的乳化劑都為親水親油的混合物。這樣就得到瞭不同親水親油平衡值HLB。就像Griffin建議那樣要找一種乳化劑並發揮最佳效用，必須根據它起的作用在一定HLB值中尋找。

用途 指定的HLB值	用途 指定的HLB值
消泡劑 1~3	乳化劑（O/W） 8~18
乳化劑（W/O） 3~6	增溶劑 15~20
潤濕劑 7~9	去污劑 13~15

盡管有時HLB值高達40，但是常規的HLB范圍是1~20.含有非離子乳化劑的乳液可以以下方法制得：將親水性組分和親油性組分分別溶解於水相和油相，將兩相分別加熱混合制成乳劑。非離子乳化劑的優勢在於制得的乳劑刺激性小，更加穩點並且有更好的相容性。

4、水溶性基質

這類基質僅包括水溶性成分，水溶性基質也可以看作是不親油的，因為它沒有親油的材料。它們很難容納水溶液（因為會溶解進去），加入過量的水會使其急劇軟化。這類基質通常用於非親水性藥物或固體藥物。

結構：聚乙二醇（PEG）是水溶性基質主要的成分，同時PEG根據相對分子數的不同也可以分為很多類，PEG從相對分子決定它的物理性質，由小到大，它的物理形態也是從液態到固態。比如PEG400為液體而PEG4000則為蠟狀固體。PEG是由乙烯和水的聚合物，化學式為HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH。在軟膏劑中都是混合使用相對分子高和相對分子低。例如：

PEG3350 40%(W/W)

PEG400 60%(W/W)

聚乙二醇也是很好的栓劑基質，不同相對分子質量的聚乙二醇混合使用可以制得不同稠度和特性的栓劑基質。例如，PEG1000和PEG400混合後熔點更高，但是液體聚乙二醇混合熔點會降低，同時一些藥物也會降低聚乙二醇的熔點。PEG 栓劑的優點防止在體表下溶解，但是能在體液下慢慢溶解。制備時，可以在高些許體表溫度進行制備，也可以不用冷凍冷藏，同時用藥時因為熔融溫度高所以插入後也不會出現掉落問題。

5、眼用軟膏

眼用軟膏不同於一般軟膏的地方在於它必須是無菌的。雖難它沒有規定標準基質，但它要求其所用成分必須在嚴格的無菌條件下滅菌，並且在最終包裝的時需再次滅菌。為眼用制劑選擇基質時必須滿足的質量要求：必須有接近人體體溫的融化溫度，以減少患者不適及便於釋放藥物；為瞭避免傷害到眼睛，軟膏中不能含有大顆粒和金屬顆粒。

結構：含藥及不含藥的眼膏一般用液態石蠟和白凡士林混合物作為眼膏基質。通常藥物以溶液或者粉末的形式加入到基質中，然後充分研磨到均勻光滑。

要求：眼膏必須藥通過無菌檢查和金屬顆粒檢驗。實現眼膏的無菌需要的無菌技術和工藝。每一個藥物連同其他組分均需要滅菌，無菌稱量，混合以制得無菌要求的成品。這樣操作的原因是最終產品滅菌困難。同時必須加入無菌防腐劑例如：尼泊金甲酯，尼泊金乙酯，三氯叔丁醇，苯紮氯銨等。

6、微乳

微乳是一種透明，液體，熱力學穩定的油水系統，其穩定性主要靠表面活性劑和輔助表面活性劑，如低級醇，胺或其他弱兩性物質實現。微乳的分散相平均直徑5~100nm，而一般熱力學穩定的乳劑平均直徑700~20000nm。這種微小的分散相直徑可以讓微乳作為水難溶性成分的載體發揮作用。

制備微乳：表面活性劑、油、水混合制成乳劑，然後定量加入輔助表面活性劑，體系變的清澈。如果在W/O型乳劑中加入過量油相會變的渾濁，但是加入輔助表面活性劑就會變的澄清。微乳在肉眼上檢視下是澄清的原因是膠體體系下的分散相粒徑小於可見波長的1/4，這使得它不會對可見光造成散射，因而呈現出澄清的體系。微乳一經制成就進行分裝，在加熱情況下才能保持良好的液體狀態。放冷後液體無法重新加熱到澄清狀態，因為分散的油滴會合並，使其粒徑變大使可見光反射。

二、糊劑

糊劑就是在軟膏中混入高比例的的不溶性固體顆粒，該顆粒有時達到50%甚至以上。高比例的不溶性顆粒大大增加系統硬度，原因是分散相顆粒相互作用及固體顆粒表面從載體中吸附瞭液烴，使成一個整體。因為硬度過高，在敷用後維持原位，並且有效吸收嚴重滲出物。但是糊劑不適用於多毛的部位，由於毛會吸附固定大部分固體顆粒使藥效大大減低。

結構：以不溶性成分作為分散相顆粒有淀粉，氧化鋅，碳酸鈣等。

作用：糊劑形成瞭良好的保護屏障，除瞭形成連續的保護膜外，因為固體顆粒的存在，在那些些有害物質到達皮膚前糊劑將其吸收或者使其無效。舉個例子說明糊劑的優點，例如，治療尿不濕濕疹，塗在小孩臀部的糊劑用來吸收由於細菌對尿的作用產生的刺激物，糊劑還能在受傷處產生保護膜，采用適當的敷料還可以預防患者因為搔癢而撓抓使皮膚破裂。糊劑還和軟膏一樣有潤膚的作用。糊劑還能形成不透水的膜是不透明的因此可以用來當作防曬乳。比起軟膏糊劑油性更小，因為液烴都被固體顆粒吸附。臨床上使用都是歸功於它的粉末或者顆粒能吸收滲出物。用的少數幾種糊劑就是氧化鋅糊劑。

氧化鋅 25%

淀粉 25%

爐甘石 5%

白凡士林 45%

三、凝膠劑

凝膠劑是由一種大分子或者小分子物質分散於水溶液中，再加入膠凝劑形成類似果凍的半固體制劑。凝膠劑是固體和液體的中間態，通過分子的交聯形成三維網狀結構，將連續相中液體固定。凝膠分為兩種：水凝膠—水作為連續相，有機凝膠—有機溶劑作為液態連續相。凝膠同樣可以以其三維網狀結構中鍵的性質來分類：化學鍵凝膠通過共價鍵將網絡連成，物理凝膠通過氫鍵、靜電以及范德華力相互作用來維持網狀結構。膠凝劑通常為合成大分子（如卡波姆934），纖維素衍生物（如羥甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素）以及天然膠質（如黃芪膠）。卡波姆是一種特殊的高相對分子質量水溶性聚合物，主要由丙烯酸和（或）蔗糖或季戊四醇以烷基醚交聯而成。根據他們組成不同凝膠又可以分為兩相或者單相體系，兩相凝膠體系是由絮狀獨立顆粒組成，而非大分子，因此我們將兩相體系稱為乳漿劑。牛奶乳槳劑（氧化鎂乳漿劑），它是由氫氧化鎂沉淀形成的，這種不叫凝膠是溶膠。這種溶膠結構在兩相系統中並不總是穩定的，有可能因為靜置而變成觸變膠（凝膠與溶膠互變體系，靜置為凝膠，振蕩後變成溶膠），因此在使用前要進行振蕩使膠體溶解並利於傾灌；在單相體系組分，在凝膠中是以大分子分散到液體，並沒有明顯的界線。