難上加難，PI3K抑制劑該如何絕境重生？

來源：藥智網/ 凡凡

創新藥的研發歷來九死一生，即使成功獲批上市，後續的臨床應用如果出現普遍性的問題，依然可能面臨回爐重造的風險。

1988年PI3K被首次發現，經過多年的研究，PI3K被認為是腫瘤治療的有效靶點。因為其在癌癥和免疫中的關鍵作用，PI3K一直作為藥物開發的重點。然而由於毒性問題未能有效解決，PI3K抑制劑的研發遭遇瞭諸多挫折。

監管的擔憂

近日，美國FDA召開瞭針對PI3K抑制劑的腫瘤咨詢委員會（ODAC）會議，以討論PI3K抑制劑的毒性問題，以及是否需要隨機對照試驗來支持該類藥物在血液惡性腫瘤領域的批準。

最終，ODAC以16票同意，0票反對，1票棄權的結果，同意對PI3K藥物的開發審批框架進行重新規劃。ODAC提出的三個建議包括：首先提倡在早期隨機試驗中通過穩健的劑量探索進行仔細的劑量選擇；其次，避免將單臂試驗作為監管策略，轉而采用隨機試驗；第三，全面收集和分析OS數據，以評估藥物對這個“最終安全終點”的影響。

來源：FDA官網

其實關於PI3K抑制劑審批遭遇這樣的挫敗今年以來早有征兆。

早在今年1月，上市六年的PI3Kδ抑制劑Idelalisib被吉利德撤出市場，Incyte宣佈將撤回PI3Kδ抑制劑Parsaclisib在美國的新藥上市申請；2月，拜耳自動撤回瞭其PI3K抑制劑Copanlisib在中國的一項適應癥上市申請；3月，美國FDA打回MEIPharma的Zandelisib上市申請；4月，TGTherapeutics自願撤回其Ukoniq(Umbralisib)聯合Ublituximab治療慢性淋巴細胞白血病和小淋巴細胞淋巴瘤成人患者的生物制劑許可申請/補充新藥申請。

PI3K抑制劑頻頻折戟，問題出在哪？

出在安全性上面。

在多項評估PI3K抑制劑作為單藥或與CD20抗體、化療等聯合使用的隨機試驗中，PI3K抑制劑表現出的毒性無法令人忽視。

在幾乎所有的隨機對照試驗中，PI3K抑制劑組的致命不良事件（AEs）、嚴重不良事件（SAEs）、3級或更高級別的AE以及因AE而不得不調整試驗或者中斷試驗的比率都顯著增加。

PI3K抑制劑作為單一療法的毒性，來源：FDA官網

美國FDA在此次ODAC會議簡報中提出，在用於血液瘤的PI3K抑制劑的6項隨機對照試驗顯示的結果呈現出一致性：在PFS具備優勢或潛在優勢的背景下，總生存期卻出現瞭下降趨勢，而這一趨勢有可能是由於毒性所致。

來自單臂試驗的臨床數據限制瞭對療效和安全性的解釋。在沒有比較臂的情況下，觀察到的副作用可歸因於藥物或潛在疾病，難以確定究竟是哪方因素導致。同時，單臂試驗的隨訪期相對較短，因此評估長期安全性可信度有限。

基於通過單臂試驗批準PI3K抑制劑上市之路被徹底堵死，未來PI3K抑制劑的研發將更加困難。

PI3K明明是成熟靶點，怎麼會碰到這種問題？這還得從其作用機制說起。

仍待解決的問題

磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）是一種胞內磷脂酰肌醇激酶，屬於細胞內重要的信號轉導分子，參與調節細胞的增殖、凋亡與分化等生理過程。PI3K依賴性信號通路在腫瘤發生中起著關鍵作用，當它因通路中的主要組件或者上遊調控因子的遺傳學和表現遺傳學的突變而過度表達時，會造成腫瘤細胞的發生和持續發展。

PI3K根據其編碼基因，結構特點和底物特異性可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三種類型，共8個亞型。其中與腫瘤關系最為密切的是Ι型中的四個亞型，即PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ。癌癥中PI3K激活的常見機制是PIK3CA基因突變，PIK3CA突變最常見於婦科惡性腫瘤、乳腺癌和頭頸癌，其它腫瘤類型包括肺、膀胱和結直腸腺癌。

PI3K抑制劑在癌細胞中具有細胞自主性效應。包括內在細胞凋亡的激活、糖代謝的減少、翻譯抑制和通過FOXO轉錄因子的活性調控等。除瞭這些作用，PI3K抑制劑還可以在體內和腫瘤微環境中發揮非細胞自主性效應，可顯著促進抗腫瘤作用。

Ⅰ類PI3K信號傳導，來源：《PI3K抑制劑的攻防戰：他山之石，可以攻玉》

不同亞基的PI3K除瞭能夠在腫瘤增殖中發揮不同作用，也常與葡萄糖代謝、炎癥發生、免疫等多個疾病領域相關。比如，在正常組織中PI3Kα可響應胰島素信號，參與血糖調節。

這正是問題所在。

要想達到抑制腫瘤的效果，就需要加大藥物劑量。但與此同時，大劑量地對Ⅰ類PI3K一刀切抑制，勢必會影響到其他細胞的正常作用，帶來嚴重的副作用。

由於對蛋白結構及亞型缺乏深入瞭解，最早各大藥企主要開發的是泛PI3K抑制劑（pan-PI3K），臨床出現瞭嚴重的毒副作用，尤其引起的高血糖代謝等帶來劑量受限。2012年時共有11款pan-PI3K抑制劑，大部分已經推進到瞭臨床I期，然而由於毒副作用過強，到瞭2017年，11款產品中的10款已經終止研發。

目前已獲批上市的PI3K抑制劑也或多或少存在安全性問題。

Idelalisib（Zydelig）是由吉利德公司開發的一款高選擇性PI3Kδ口服抑制劑，於2014年7月獲FDA批準上市。獲批2年後，Idelalisib在臨床試驗中出現嚴重不良事件，包括肝臟毒性、嚴重腹瀉或腸炎、以及肺炎和腸穿孔等副作用，臨床使用中治療中止率高達50%，被美國FDA和EMA給予警告和調查，隨後吉利德宣佈終止後續開發計劃，並在自願撤回兩項適應癥，基本等於撤市。

Copanlisib（Aliqopa）是拜耳研發的一款PI3Kα/δ抑制劑，於2017年9月獲美國FDA加速批準上市。2022年1月，拜耳撤回Copanlisib在歐盟用於治療邊緣區淋巴瘤的上市申請。

Duvelisib（Copiktra）是一款PI3Kδ/γ抑制劑，由Infinity最先研發，後來License-out給VerastemOncology，於2018年9月獲批。安全性方面，Duvelisib具有與上述Idelalisib類似的副作用和黑框警告。VerastemOncology於2021年12月3日自願撤回Duvelisib用於治療復發性或難治濾泡性淋巴瘤適應癥。

Umbralisib（UKONIQ）是TGTherapeutics研發的一款PI3Kδ和CK1ε抑制劑，2021年2月獲美國FDA批準上市。Umbralisib曾被美國FDA調查是否會增加患者死亡的風險，並於2022年1月27日暫停瞭兩項臨床試驗。原因可能是基於確證性試驗的性價比、治療標準的變化或藥物本身的不良反應等。

PI3K抑制劑的研發挑戰如此巨大，國內的參賽者還好嗎？

機遇與挑戰並存

國內PI3K抑制劑研發近年來始終處於活躍狀態，據不完全統計，迄今已有34個相應項目在國內進入臨床開發，其中23個屬於國產。具體到靶點出現頻率，α和δ對半分，已有7款PI3Kδ抑制劑獲國傢藥監局突破性療法認定。

3月18日，石藥集團度維利塞膠囊獲批上市，適應癥為治療既往至少經過兩次系統治療的復發或難治濾泡性淋巴瘤。

度維利塞（Duvelisib）是一款PI3Kδ和PI3Kγ雙重抑制劑，其對PI3Kδ的抑制導致惡性腫瘤細胞凋亡，而對PI3Kγ的抑制則減少瞭腫瘤微環境中支持細胞的分化和轉移，由VerastemOncology開發。2018年9月，石藥集團與VerastemOncology簽訂協議，獲得度維利塞在中國的獨傢權益。

根據度維利塞在中國復發/難治濾泡性淋巴瘤患者中療效和安全性的II期臨床研究結果顯示，其客觀緩解率（ORR）高達83%，但是23名患者中有21名（91%）發生任何級別的治療相關不良事件(TRAE)，其中12名（52%）≥3級。

這是國內首款獲批的PI3K抑制劑。

來源：石藥集團官網

國內處於上市申請階段的PI3K抑制劑有瓔黎藥業/恒瑞醫藥的PI3Kδ抑制劑林普利司和拜耳的PI3Kα/δ抑制劑Copanlisib，預計今年有望獲批。

林普利司是瓔黎藥業自主研發的1類創新藥，上市申請於2021年5月獲得國傢藥監局受理，用於治療復發/難治濾泡性淋巴瘤。在此之前的2021年2月，恒瑞醫藥與瓔黎藥業簽訂戰略合作協議，獲得瞭林普利司在大中華地區的聯合開發權益以及排他性獨傢商業化權益。

根據林普利司用於治療復發/難治濾泡性淋巴瘤II期註冊臨床試驗結果顯示，在89例（可評估病例）復發/難治濾泡性淋巴瘤患者中的客觀緩解率（ORR）達80%以上，疾病控制率（DCR）達95%以上。林普利司口服給藥安全可控、耐受性好，惡心、腹瀉、肝毒性等不良反應發生率低於同靶點藥物文獻報道。

來源：恒瑞藥業官網

另外，信達生物自Incyte引進的Parsaclisib和阿諾醫藥的Buparlisib（AN2025）聯合紫杉醇處於臨床III期階段，6款臨床II期產品，包括正大天晴的TQ-B3525（PI3Kα/δ）、聖和藥業的賽博利塞（PI3Kδ）、和記黃埔的Amdizalisib（PI3Kδ）和百濟神州的BGB-10188（PI3Kδ）等。

結語

雖然PI3K抑制劑的審批難度加大瞭，但從保護患者的角度看，仍然是一件好事，而且還能讓研發者重新考慮安全性的問題，促進PI3K抑制劑的再優化。或許隨著研發的不斷深入，未來安全性可能不會再是一個問題。後續發展如何，藥智網還將持續關註。

參考資料：

《PI3K抑制劑“生死論”？血癌領域，ODAC拋棄單臂試驗》，夢想傢聊生活，2022年4月22日

《這個藥物會成為癌癥治療的新選擇嗎？》，安安科普，2022年4月20日

《FDA亮劍：30年抗癌靶點“帶星”，國內藥企“居傢觀察”》，氨基財經，2022年4月27日

《百濟、信達、天晴…10餘傢國內企業佈局，PI3K抑制劑今晚即將面臨FDA大考》，2022年4月21日