各位小夥伴大傢好呀，今天小編給大傢帶來的是今年6月份剛剛發表在Nature reviews cancer(IF=69.8)上的一篇綜述。作者從四個大部分詳細的介紹瞭固有免疫(也稱為天然免疫、先天免疫)與適應性免疫中固有淋巴細胞(ILCs)和固有樣T細胞(ILTCs)在癌癥中的特征、生物學機制以及基於其的治療方案，知識點眾多，快來一起學習一下吧！
腫瘤中的固有淋巴樣細胞和固有樣T細胞-處於固有免疫和適應性免疫的交叉路口
一.ILTCs和ILCs的特性
開篇部分，作者通過兩個大塊詳細的介紹瞭固有樣T細胞、固有淋巴細胞的分類，讓我們詳細的瞭解ILTCs、ILCs究竟是什麼，以及其在體內免疫的關鍵生理作用。
1.固有樣T細胞
非常規的或固有樣T細胞(ILTCs)與傳統T細胞和固有免疫細胞在表型和功能上都具有相似之處。雖然傳統的肽反應性T細胞主要識別多態主要組織相容性復合體(MHC)I類和II類分子呈遞的抗原，但ILTCs識別各種各樣的自分子和非自分子。這包括針對恒定自然殺傷T(iNKT)細胞的脂質配體、針對MAIT細胞的核黃素衍生物和針對γδ T細胞亞群的磷抗原。它們通過其半不變式(MAIT,iNKT和一些γδ T細胞亞群，例如Vγ9Vδ2+ T細胞)或多樣化(II型NKT和其他γδ T細胞)TCRs以MHC不受限制的方式識別(圖1)。MHC I類分子CD1d和MHC I類相關基因蛋白(MR1)分別向NKT細胞和MAIT細胞提呈抗原。它們在進化上是保守的，這表明ILTCs通過介導與非自身的相互作用在宿主生理中起關鍵作用，從而維持組織的穩態。
圖1 腫瘤微環境中的固有淋巴樣細胞和固有樣T細胞亞群
MAIT、γδT和iNKT細胞在對抗微生物病原體和癌癥的免疫中發揮著重要作用，ILTCs具有傳統T細胞的典型特征，它們都在胸腺中發育，並表達TCRs，當遇到抗原時，TCR驅動其活化和寡克隆擴增。此外，與其他固有免疫細胞相似，ILTCs在胸腺成熟前獲得效應細胞表型，並在腸道黏膜、肺或肝等屏障部位聚集。
①.自然殺傷T細胞
固有自然殺傷T細胞(iNKT細胞)，也稱為I型NKT細胞，與T細胞和先天淋巴細胞具有表型和功能相似性。它們首先被描述為表達半不變式TCR的T細胞亞群，由不變式α-鏈和有限數量的TCR β-鏈組成(圖1)。這種半不變式的TCR對自身和外來的糖脂配體，包括由MHC I類分子CD1d提供的α-半乳糖神經酰胺(α-GalCer)反應。
第二種類型的CD1限制性NKT細胞，II型NKT，使用不同的αβ TCR，這些αβ TCR不符合前面描述的半不變式基序，並且對自身脂質抗原硫脂質的反應。在CD4+輔助性T (TH)細胞亞群TH1、TH2和TH17的基礎上，根據經典轉錄因子和細胞因子譜的表達情況，iNKT細胞可進一步分類(圖1)，本文中被稱為iNKT1、iNKT2和iNKT17。
②. 粘膜相關的不變性T細胞
粘膜相關的不變性T細胞(MAIT)是感知MHC I類相關基因蛋白(MR1)上來自維生素B2(核黃素)或維生素B9(葉酸)的微生物代謝物ILTCs。MAIT細胞也有TCR，最初是通過其高度限制性的TCR α鏈(由TRAV1-2組成，因此被定義為TRAV1-2+ T細胞)和有限數量的TCR β鏈被鑒定。除瞭MAIT細胞的這一定義之外，還有另一組MR1反應性T細胞，最近已被證明包括癌癥特異性(非MAIT) T細胞，具有作為泛癌癥治療的潛力。
與CD4+ TH細胞相似，MAIT細胞也有幾個亞群(圖1)。MAIT細胞通過IL-7受體(IL-7R)、IL-12R、IL-15R、IL-18R和IL-23R等細胞因子受體感知一系列炎癥觸發因素。這可以增強TCR介導的信號或導致MAIT細胞以一種TCR非依賴性的固有樣方式激活。在刺激下，MAIT細胞迅速產生各種效應分子、細胞因子和趨化因子，包括顆粒酶、顆粒溶素、穿孔素、GM-CSF、幹擾素-γ、腫瘤壞死因子(TNF)、IL-17、IL-10、轉化生長因子-β (TGFβ)、CC趨化因子配體3(CCL3)、CCL4和CXC趨化因子配體16 (CXCL16)。MAIT細胞在人類次級淋巴器官中相對稀少，但占循環T細胞的10%。它們在粘膜部位和肝臟進一步富集，在那裡它們是最常見的T細胞亞群。
③. γδ T細胞
顧名思義，γδ T細胞表達具有γ鏈和δ鏈的TCR，而不是傳統T細胞上典型的αβ TCR。因此，它們對經典MHC分子的相對依賴性不同。在人PBMCs中，γδ T細胞占所有T細胞的比例高達10%。在健康成人中，外周血循環中的γδ T細胞主要表達TCR可變(V)基因Vγ9和Vδ2，而Vδ1亞群(與各種γ鏈配對)在外周組織中更豐富。γδ T細胞的抗原識別和特異性配體是目前研究的熱點。此外，γδ T細胞能夠以一種類似固有的方式快速響應刺激，表明它們作為第一響應者啟動免疫反應的潛力。此外，γδ T細胞還可分化為TH1樣、TH2樣、TH9樣、TH17樣和調節性T (Treg)樣細胞。
2. 固有淋巴細胞
作為固有適應性連續體中“最固有”的細胞，固有淋巴細胞(ILCs)是淋巴細胞的異質群體，是固有免疫、炎癥和組織修復的關鍵調節因子。ILC主要是組織駐留細胞，感知周圍微環境中的擾動，並通過分泌細胞因子迅速做出反應，使其成為協調有效免疫反應的第一響者之一。所有ILC均不依賴重組激活基因(RAG)，缺乏其他免疫細胞標志物的表達，因此被稱為“譜系陰性”細胞。根據模擬TH細胞亞群的細胞因子和發育轉錄因子，ILCs被分為5類:NK細胞，ILC1s, ILC2s, ILC3s和LTi細胞。
①自然殺傷細胞
NK細胞是一種循環細胞毒性細胞，其效應功能由激活和抑制受體聯合介導，導致促炎細胞因子如IFNγ和TNF的分泌。NK細胞被鑒定為CD3-CD56+細胞，分為兩大亞群:(1)CD56dimCD16bright細胞，主要具有細胞毒性和循環功能;(2)CD56brightCD16-細胞，產生細胞因子，在組織內駐留。NK細胞的主要激活性受體是天然細胞毒性受體(NCRs): NKp46、NKp44和NKp30(也分別稱為NCR1、NCR2和NCR3)，以及NKG2D(也稱為CD314)和CD16。抑制性受體包括NKG2A、T細胞表面糖蛋白YE1/48 (ly49)和殺傷免疫球蛋白樣受體(KIRs)，分別調控小鼠和人NK細胞的細胞毒性、細胞因子的產生和增殖。NK細胞雖然在抗腫瘤免疫反應中發揮重要作用，但它們也可以通過產生IL-10和腺苷抑制T細胞增殖，從而在炎癥、感染和癌癥中獲得調節功能。
②輔助ILCs
輔助性ILC1細胞是組織常駐的，依賴於T-bet，與NK細胞類似，分泌1型細胞因子，如IFNγ和TNF。NK細胞和ILC1的一個重要區別是NK細胞的發育和分化依賴於EOMES (EOMES)和T-bet，而ILC1的發育和分化隻需要T-bet。雖然ILC1最初被認為是弱細胞毒性，但一些研究表明表達顆粒酶B、顆粒酶C和穿孔素的細胞毒性ILC1亞群可以介導細胞毒性，有助於免疫監視。
ILC2亞群作為TH2的固有亞型，產生2型細胞因子IL-4、IL-5、IL-9、IL-13和雙調蛋白。與ILC1類似，ILC2具有組織特異性表型和功能。人類ILC2s是通過表達趨化受體同源分子(CRTH2)和CD161來定義的，激活後在某些組織中表達IL1R1。在ILCs中，ILC3s是小鼠和人類腸道中最豐富的亞群，ILC3子集由RORγt和KIT(也稱為CD117)的表達以及產生IL-17A和/或IL-22的能力來定義。它們可以進一步分為NCR+ ILC3s、NCR – ILC3s和LTi細胞。雖然NK細胞和ILC1亞群已被證明發揮細胞溶解功能，但體外研究表明，人類ILC3也可具有細胞毒性活性。
二. ILCs和ILTCs在免疫監測中的作用
在腫瘤起始階段，癌細胞產生細胞因子、趨化因子、警報素和造血生長因子以應對癌變，從而產生促腫瘤免疫或抗腫瘤免疫。對惡性細胞的成功免疫監視需要組織常駐細胞和適應性免疫系統和固有免疫系統循環細胞的協調作用，以誘導有效的抗腫瘤反應。ILCs和ILTCs作為組織常駐淋巴細胞，在許多腫瘤部位大量存在，並通過同源受體感知細胞因子和警報素，促使促炎或組織保護因子的快速分泌，使其成為腫瘤微環境(TME)的第一反應者。有害的TME可能會提高它們在組織修復和穩態中的潛力，導致它們向促進腫瘤的方向極化(圖2)。
圖2 固有淋巴細胞和固有樣T細胞的促腫瘤和抗腫瘤功能的平行和共享途徑
在這一部分，作者概述瞭TME中這些保守信號之間的平衡如何影響ILCs和非常規T細胞，並強調瞭每個子集如何在癌癥生態位中服務於獨特的目的；隨後討論瞭影響所有ILCs和ITLCs亞群的促炎細胞因子的存在如何導致有效的抗腫瘤反應(圖2)。
1.抗腫瘤功能
ILCs和ILTCs對腫瘤的反應是環境依賴性的，因為在TME中釋放的促炎細胞因子在這些細胞中誘導瞭獨特的轉錄和特征性效應功能。雖然這些細胞的功能通常可以橫跨促進和破壞腫瘤的兩方面，但各自的細胞毒性ILC和ILTC亞群具備瞭一種有效的機制，可以限制腫瘤的生長和癌細胞的擴散。作者在此概述瞭ILC介導和ILTC介導的抗腫瘤免疫成功的微環境決定因素，強調瞭導致直接或間接腫瘤抑制的共同機制和途徑(圖2a)。
①直接殺傷腫瘤細胞
ILCs和ILTCs利用共享程序介導直接殺傷腫瘤細胞。與傳統的細胞毒性CD8+T細胞不同，ILCs和ILTCs不需要腫瘤來源的人類白細胞抗原(HLA)分子的新抗原提呈來誘導抗腫瘤免疫，因此是腫瘤免疫治療的一個有吸引力的靶點。
一般來說，ILCs和ILTCs在激活和抑制受體信號整合後誘導腫瘤細胞死亡。NK細胞可以通過所謂的“自我缺失”機制消除癌細胞，因此這種途徑已經得到瞭很好的研究。然而，ILTCs的一個獨特特征是，通過其(半不變式)TCR的表達，ILTCs可以發揮TCR依賴的抗腫瘤免疫，有別於ILCs。用活化配體刺激和激活非常規T細胞已被證明能在iNKT細胞、MAIT細胞和γδ T細胞中誘導有效的抗腫瘤免疫應答。γδ T細胞和iNKT細胞能夠通過TCR或通過表達激活受體如NKG2D、NKp30或NKp44來識別腫瘤細胞。
NK、iNKT、MAIT和γδ T細胞在體外可通過釋放顆粒酶B、穿孔素等形成的細胞溶解顆粒直接裂解靶惡性細胞。有趣的是，NK細胞介導的腫瘤細胞體外殺傷研究表明，顆粒酶b依賴性細胞毒性發生在早期事件中，而隨後腫瘤細胞的清除是通過NK細胞上表達的死亡受體(如FAS配體)以及TNF相關的凋亡誘導配體(TRAIL)優先誘導的。
TRAIL是TNF超傢族的一員，表達於NK細胞，ILC1、ILC3、iNKT、γδ和MAIT細胞可誘導腫瘤細胞凋亡。在體外實驗中，肝內和外周血ILC3s可以通過增加IFNγ的產生和TRAIL的表達直接殺死肝腫瘤細胞。ILC1和ILC3細胞的TRAIL依賴性細胞毒性能力表明，在其他細胞毒性ILC和ILTC亞群中，靶向這些細胞作為抗腫瘤效應細胞的潛力。在體外和體內，ILCs和ILTCs還可以通過FAS(也稱為CD95-FASL)結合直接殺死腫瘤細胞。
②通過幹擾素-γ的間接抗腫瘤作用
IFNγ是一種重要的多效細胞因子，在固有和適應性免疫反應中都具有免疫調節作用。在局部TME中，各自的TH1極化亞群可以產生大量的IFNγ，作為對腫瘤生長的快速和第一反應。這種功能上的冗餘很可能允許對腫瘤的防禦的穩健性，並通過持續的免疫監視對癌細胞施加持續的壓力。因此，它們在腫瘤生態位中的IFNγ分泌可能在腫瘤生長的早期階段建立瞭抗腫瘤細胞因子環境，創造瞭促炎環境。同樣，IFNγ信號直接作用於腫瘤細胞，導致MHC-I和MHC-II的上調，直接促進腫瘤細胞凋亡和焦亡。IFNγ在介導ILC和ILTC抗腫瘤免疫中的重要作用已在各種環境和不同的體內模型和腫瘤類型中得到證實。
③IL-15、IL-12和IL-18調節ILC和ILTC的抗腫瘤功能
ILC和ILTC的增殖、成熟和抗腫瘤功能是由TME中促炎細胞因子的存在密切控制的。幹擾素γ (IFNγ)在TME中的存在激發炎癥髓系細胞如巨噬細胞，單核細胞和樹突狀細胞(DCs)產生IL-12, IL-15和IL-18細胞因子驅動TH1型免疫。IL-12單獨或與IL-15和IL-18聯合均可激活NK細胞；然而，IL-12對輔助性ILC亞群的作用更為明顯，誘導ILC1和ILC3細胞產生IFNγ。機制上，IL-15與其在NK、iNKT、γδ T和MAIT細胞上表達的受體結合，誘導細胞內信號級聯，導致T-bet在細胞核內聚集。因此，IL-15誘導的ILCs和ILTCs產生高水平的顆粒酶B和IFNγ，導致對癌細胞的細胞毒性增強。
2.促腫瘤功能
成功的免疫逃逸特征是抗殺傷免疫細胞亞群的耗竭，並且被耗竭和免疫抑制性白細胞的累積所取代。抗原呈遞機制的缺陷、趨化因子和細胞因子環境的改變以及代謝的改變會對ILC和ILTC在TME中的功能產生負面影響。通過分泌不同的效應分子組合(如IL-4、IL-10、IL-17或TGF-β)，ILCs和ILTCs可抑制針對腫瘤的固有和適應性免疫應答。在這一部分，作者強調瞭ILCs和ILTCs如何在促進腫瘤免疫中共享一個很大程度上重疊的功能龕，強調瞭它們獨特的和非冗餘的功能(圖2b)。
①分泌IL-17a的ILCs和ILTCs促進腫瘤生長
癌癥患者血液中高水平的IL-17A與不同患者群體的低生存率相關，突出瞭其在癌癥發生和進展中的作用。ILCs和ILTCs的慢性分泌IL-17參與瞭TME的多種機制，從腫瘤的起始到腫瘤的進展。例如，在小鼠實驗中，分泌IL-17的γδ T細胞通過直接通過胰腺腺泡細胞上的IL-17R信號加速瞭胰腺上皮內瘤變的發生和進展，從而加速瞭胰腺上皮內瘤變的侵襲性疾病。γδ T細胞來源的IL-17也被證明直接作用於內皮細胞，導致血管生成增強。此外，人KIT+CCR6+ ILC2細胞可以分化為分泌IL-17的NCR−ILC3s細胞，並在IL-1β，IL-23和TGF-β145的培養下上調RORγt，表明TME對這些細胞的可塑性的影響。
②富含TGFβ的環境損害ILC和ILTC的抗腫瘤功能。
TGFβ是一種重要的多效細胞因子，在許多實體瘤的TME中由腫瘤細胞、調節性T細胞、成纖維細胞、巨噬細胞和血小板產生。雖然TGF-β是體內穩態的調節因子，但其在TME內表達的擾動是腫瘤免疫逃避和抗腫瘤治療反應差的重要機制。在局部TME中，ILCs和ILTCs既是TGF-β的效應器，也是TGF-β的產生者。TGF-β信號通過沉默T-bet的表達和IFNγ的分泌在轉錄水平影響體內的NK細胞。這表明富含TGF-β的TME可以塑造和調節ILC亞群的細胞可塑性。除瞭在TME中對TGF-β信號的反應，ILTCs如γδ T和MAIT細胞可以在體內分泌TGF-β，從而形成免疫抑制前饋環路。
③2型免疫導致促腫瘤發生的ILCs和ILTCs
2型免疫以產生IL-4、IL-9和IL-13為特征，負責維持內環境穩定和組織修復。2型免疫失調已被證明可促進腫瘤的增殖和轉移。ILC2s的促腫瘤作用主要歸因於在IL-33、IL-25和TSLP等上皮細胞因子的刺激下產生IL-4、IL-5和IL-13。TH2信號傳導的促腫瘤和抗腫瘤作用的分類取決於ILC2s和2型ILTCs的器官部位依賴性、階段依賴性和環境依賴性。ILC2s和2型ILTCs是否促進或抑制腫瘤進展廣泛依賴於其組織環境。目前對這些細胞的瞭解低估瞭其廣泛的效應功能，因此還沒有充分捕捉到它們在這組細胞中的異質性。
④TCR依賴性的促腫瘤作用
非常規T細胞通過其保守的TCR感知環境和內源性配體的能力使其有別於ILCs和傳統的αβ T細胞。TCR來源的信號與細胞因子和趨化因子信號整合，促使ILTCs具有促腫瘤或抗腫瘤效應功能。對小鼠黑色素瘤模型中γδ T細胞的功能研究表明，TCR的參與是TME中γδ T細胞產生的IL-17促進腫瘤作用的必要條件。這些關於ILTCs在腫瘤中的初步發現強調瞭TCR信號如何通過不良或無效的激動劑和拮抗劑來塑造它們的效應功能。這些激動和拮抗信號以及共刺激分子的相對比例可能因原發腫瘤部位、腫瘤分期和局部TME微生物組成的不同而異。
三.適應性和固有免疫連接的橋梁
盡管ILCs和ILTCs可以作為腫瘤前或抗腫瘤免疫反應的直接效應細胞，但它們的主要功能是作為腫瘤免疫的協調者。這些細胞通過啟動、放大、抑制TME中的免疫反應，架起先天免疫和適應性免疫的橋梁。越來越清楚的是，ILCs和ILTCs在TME中受到炎癥信號的影響而產生固有免疫應答。因此，ILCs和ILTCs參與瞭與固有免疫系統和適應性免疫系統以及微環境的復雜交互作用。在本節中，作者闡明瞭不同ILC和ILTC子集之間的相似性和協同性。
1.TH1環境中的抗腫瘤反應
ILCs和ILTCs作為潛在的促炎細胞，通過在允許的微環境中啟動和擴增抗腫瘤TH1樣免疫反應，有助於成功的免疫監視(圖3a)。ILCs和ILTCs可以通過同源受體直接感知危險相關的分子模式，它們出現在免疫原性細胞死亡期間的TME中，特別是在早期癌癥中。此外，iNKT和MAIT細胞表現出獨特的特征，它們可以通過TCR感知來自於腫瘤內微生物的病原相關分子模式。在體外和體內，促炎細胞因子使ILCs和ILTCs極化，導致以高IFNγ表達和TH1轉錄因子譜為特征的最佳抗腫瘤反應。TME中巨噬細胞和DCs的IFNγ信號通路通過促進M1型巨噬細胞的成熟和DCs向1型傳統DCs (cDC1s)分化來增強這種抗腫瘤效應。NK、γδ T和iNKT細胞通過募集cDC1s，誘導CD4+輔助性T細胞向TH1極化，從而誘導CD8+細胞毒性T細胞應答。同樣，iNKT、MAIT和γδ T細胞通過IFNγ或cd137依賴的方式增強NK細胞的細胞毒作用。
2. ILCs和ILTCs招募抗腫瘤髓系細胞
新的研究表明，ILC和ILTC亞群在招募固有免疫細胞(如巨噬細胞或DCs)方面也有相似的途徑，這反過來對誘導有效的適應性抗腫瘤免疫至關重要。腫瘤浸潤的ILC2s分泌IL-5和GM-CSF招募嗜酸性粒細胞，隨後可分泌趨化因子如CCL5，CXCL9和CXCL10。在肺癌和黑色素瘤的兩種小鼠模型中，這都被證明有助於CD4+和CD8+ T細胞募集到腫瘤部位。在小鼠胰腺導管腺癌模型中，腫瘤浸潤的ILC2s可激活CD103+DC和CD8+T細胞，從而誘導抗腫瘤免疫，使用抗程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)阻斷後可增強抗腫瘤免疫。
圖3 固有淋巴細胞和固有樣T細胞在癌癥適應性免疫和固有免疫橋接中的作用
3. ILCs和ILTCs可作為APCs
ILCs和ILTCs作為其連接免疫系統固有和適應性的基礎作用的一部分，也可以通過表達MHC-II來調節常規的αβ CD4+ T細胞應答，作為專職抗原呈遞細胞(APCs)。炎癥因子誘導MHC和共刺激分子ILC3表達的變化，可以增強其對組織穩態的調節作用，也可以將其轉化為促炎性ILC，誘導T細胞活化。在小鼠中，MHC-II特異性缺失的ILC3促進瞭CRC腫瘤生長和抗PD1免疫治療的耐藥性，表明MHC-II+ILC3在CRC中提供瞭保護作用。綜上所述，MHC-II在ILCs和ILTCs上的表達在適應性免疫細胞在組織穩態和癌癥中的直接、細胞接觸依賴性調節中具有重要作用。
4. 2型介導的免疫逃避
癌癥環境中的串擾和炎癥可誘導警報素(如IL-25、IL-33和TSLP)的釋放，這些警報素調節1型和2型免疫應答。IL-33和IL1R1的受體存在於ILC2s，iNKT細胞，MAIT細胞和γδ T細胞上，可以潛在地啟動細胞將周圍的炎癥和危險信號過渡到適應性免疫系統(圖3b)。iNKT細胞、γδ T細胞和MAIT細胞產生的IL-5可能遵循類似的機制募集嗜酸性粒細胞並誘導2型免疫。ILC2s和TH2型ILTC亞群主要通過釋放IL-5、IL-13等細胞因子發揮促腫瘤作用。ILC2s分泌IL-13以促進抑制性髓系來源的抑制細胞(MDSC)的聚集，而MDSC已被證明在急性早幼粒細胞白血病患者和乳腺癌小鼠模型中調節抗腫瘤免疫。ILC2s也產生雙調節蛋白，它可以激活Treg細胞，因此誘導一個抑制性微環境。
5. 17型依賴性促腫瘤免疫
促腫瘤免疫中的另一個多細胞程序是17型應答，其中典型細胞因子IL-17A促進腫瘤進展，在這一過程中，ILC和ILTC聯合充當瞭固有免疫和適應性免疫的橋梁(圖3c)。在TME中，炎癥巨噬細胞，中性粒細胞或DCs在響應內源性或外源性(微生物)信號時分泌的TGF-β，IL-1β，IL-6, IL-7和IL-23誘導ILC3s, iNKT細胞，γδ T細胞和MAIT細胞的TH17極化。
微生物生態失調是許多癌癥的共同特征，可能是IL-17介導的ILC和ILTC促進腫瘤的另一個關鍵因素。在肺腺癌小鼠模型中，γδ T細胞是腫瘤相關微生物群驅動的主要產生IL-17的細胞，這增加瞭腫瘤相關中性粒細胞的浸潤，並導致腫瘤進展加快。然而，TME內的局部微生物群落如何塑造ILCs和ILTCs的表型和功能仍然是一個活躍的研究領域。
最後，ILCs來源和ILTCs來源的IL-17A也被證明在體內抑制NK和細胞毒性CD8+ T細胞功能，有利於腫瘤進展。ILC3和γδ T細胞產生IL-17A也促進腫瘤細胞分泌CXCL5，導致免疫抑制的CXCR2+ MDSCs募集。
四. 基於ILC和基於ILTC的癌癥免疫治療
傳統αβ T細胞抗原導向細胞毒性的能力一直是癌癥免疫治療發展的主要焦點，然而臨床研究表明，很大一部分患者不能從這些方法中獲益。因此，有必要探索免疫系統對抗癌癥的替代途徑。NK細胞在癌癥免疫監測中的重要性已經被公眾所認知。因此，針對其的癌癥免疫治療正在各種臨床研究中進行。相比之下，輔助性ILC和非常規T細胞直到最近才被認為是癌癥免疫治療中的重要參與者，因此針對這些細胞的免疫治療方法還不太先進。隨後，作者強調瞭ILCs和ILTCs作為腫瘤免疫治療新靶點的潛力，以及未來開發其巨大潛力的方向(圖4)。
1.免疫檢查點抑制
通過抑制細胞毒性T淋巴細胞蛋白4 (CTLA4)和PD1程序性死亡配體1(PDL1)途徑來治療已經徹底改變瞭許多類型癌癥的治療結果。與適應性細胞相似，癌癥患者的ILCs和ILTCs也被發現上調其細胞表面免疫檢查點分子的表達，如PD1，CTLA4，T細胞免疫球蛋白和黏蛋白分子3(TIM3)，T細胞免疫受體免疫球蛋白和ITIM結構域(TIGIT)和淋巴細胞活化基因3蛋白(LAG3)(圖4a)。然而，ILCs和ILTCs是否具有癌癥免疫治療的預後或預測價值，需要進一步評估各種腫瘤類型。
2. 免疫受體的單克隆抗體
在人類腫瘤中，ILCs和ILTCs過表達NKG2A，導致效應細胞受到抑制(圖4b)。人源化抗NKG2A單克隆抗體monalizumab已被證明可阻斷NKG2A的抑制功能，目前正在實體瘤患者的數項2期試驗中進行評估。
抑制性KIRs負向調節NK細胞功能，是抗腫瘤免疫的重要調節劑。目前，IPH2102和利利尤單抗(IPH2102/BMS-986015)是靶向KIR2DL-1、KIR2DL-2和KIR2DL-3 NK細胞受體的單克隆抗體，目前正在評估其單藥治療或聯合檢查點抑制劑治療急性髓系白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞白血病以及乳腺癌和卵巢癌的效果。
信號傳導淋巴細胞活化分子傢族成員7(SLAMF7)是ILCs和ILTCs上的一種受體，已被證明影響NK細胞的功能和細胞毒性。Elotuzumab是一種人源化免疫刺激性IgG1單克隆抗體，通過靶向人SLAMF7的胞外區，通過其Fc部分與NK細胞上的CD16結合，特異性激活NK細胞。
圖4 利用固有淋巴細胞和固有樣T細胞進行癌癥免疫治療的策略
3. 雙特異性和三特異性殺傷細胞結合器
雙特異性和三特異性殺傷銜接物(分別為BiKEs和TriKEs)是單克隆抗體片段，可在NK細胞上的激活性受體和腫瘤特異性抗原之間形成突觸，從而最大限度地激活ILTCs和NK細胞(圖4c)。鑒於此，它們也被稱為NK細胞銜接劑。將CD16和IL-15與腫瘤抗原(如CLEC12A、CD133或上皮細胞黏附分子)結合的BiKEs和TriKEs對患者來源的急性髓系白血病母細胞顯示出強的NK細胞介導的應答。ILCs和ILTCs可以通過它們的半不變受體特異性靶向，引導它們到達腫瘤部位，並增強它們的細胞因子分泌或細胞毒性。
4. 細胞受體配體
通過將ILTCs的半不變式TCR與原型配體(如糖脂類，以刺激iNKT細胞)和或臨床活性的核黃素連接，可以在體內和體外有效地刺激和擴增ILTCs。目前，臨床上主要以γδ T細胞和多克隆Vγ9Vδ2+ T細胞為靶點，靶向TCR刺激iltc進行腫瘤免疫治療，療效尚可。綜上所述，TCR刺激的ILTCs可能是抗腫瘤免疫的有效效應細胞，但在更廣泛的應用之前需要更深入的瞭解。通過共刺激信號的最優極化可能需要優化細胞毒性和抗腫瘤功能。
5. Cytokine-based免疫療法
由於ILCs和ILTCs受到許多重疊的細胞因子的刺激，並且共享許多細胞因子受體，涉及細胞因子的免疫治療方法可以共同靶向ILCs和ILTCs亞群，從而觸發重疊或協同機制(圖4e)。IL-2不僅在T細胞的存活和擴增中發揮作用，而且在不同的環境中誘導ILCs和ILTCs的擴增和活化。IL-2是最早用於增強NK細胞抗腫瘤功能的細胞因子之一，然而由於不良反應和誘導Treg細胞，其療效有限。IL-15在體外擴增和活化NK細胞和γδ T細胞的效率更高。IL-15單獨或聯合IL-12、IL-18可通過上調穿孔素、顆粒酶和IFNγ的分泌增加細胞毒作用。然而，持續使用IL-15誘導NK細胞的耗竭特征。
6. 免疫細胞過繼治療
ILCs和ILTCs以一種不依賴MHC的方式識別腫瘤的能力使它們比傳統T細胞具有獨特的優勢。這使得它們可以作為效應細胞使用，而不會產生同種異體反應性的風險。因此，設計針對ILCs和ILTCs的免疫治療策略作為不同類型腫瘤的通用藥物是一種有吸引力的泛抗癌策略。過繼細胞治療是一種免疫治療方法，通過一種分離過程將淋巴細胞從患者的血液中分離出來，然後在體外擴增並重新註入癌癥患者，也稱為自體細胞移植。NK細胞在免疫治療中的過繼性轉移利用瞭它們的同種異體反應性，這種反應性來源於在腫瘤細胞上表達KIR和HLA配體的供體NK細胞之間的不匹配。這些同種異體NK細胞在多種腫瘤如急性髓系白血病、結腸癌和非霍奇金淋巴瘤中表現出安全、有效和抗腫瘤活性，並且毒性小，如移植物抗宿主病(GvHD)。盡管上述方法很有前景，但它們受到增殖效率、給藥前體外激活困難和體內反應持續時間短的限制。然而，ILCs和ILTCs具有許多優點，如缺乏異體反應性、抗原呈遞、免疫調節能力和細胞因子的快速分泌，這使這些細胞成為新的裡程碑，為下一代癌癥過繼細胞治療提供瞭新的和令人興奮的機會。
至此，這篇文章就介紹完啦，總結一下：作者首先詳細的介紹瞭固有免疫及適應性免疫中ILCs和ILTCs特征；第二部分介紹瞭其在癌癥免疫監視中的重要作用；第三部分介紹瞭連接適應性免疫與固有免疫的橋梁；第四部分敘述瞭基於ILC和ILTC的免疫治療，以及未來的治療前景。全篇知識點豐富，有很多值得我們深挖的生信分析的切入點，做免疫的小夥伴不要錯過啦！
更多熱點：
